TROMBOEMBOLISKE LIDELSER OG GRAVIDITET

Arbejdsgruppens medlemmer: Kristjar Skajaa og Carsten Lenstrup

Definition, forekomst, klinisk problemstilling

I forbindelse med graviditet, fødsel og puerperium sker der betydelige forandringer i koagulationsproteinerne og i det fibrolytiske system i retning af hyperkoagulabilitet og øget tromboseberedskab.

Venøs trombo-embolisk sygdom (VTE) forekommer derfor med en øget hyppighed under graviditet og puerperium og medfører en øget morbiditet og mortalitet. I Skandinavien skønnes risikoen for VTE ante partum 1,3 per 1.000 og pueperalt til 0,61 per 1.000. Risikoen for VTE er således ca 5 gange højere hos en gravid kvinde end hos en ikke-gravid. Lungeemboli er en relativ sjælden, men alvorlig komplikation og forekommer med en hyppighed på 1 –2 per 100.000 graviditeter Talrige obstetriske faktorer øger derudover risikoen for VTE, f.eks langvarigt sengeleje, operativ forløsning, blødning, sepsis og flerfoldsgraviditeter. Patienter der tidligere har haft VTE, har en anslået risiko for recidiv under den efterfølgende graviditet på mellem 5 – 12 %, og risikoen for langtidssequela angives at ligge i størrelsesorden 35%. Særlig risko har gravide med forud bestående trombofili og gravide med hjerteklap sygdom med kunstige hjerteklapper.

GUIDELINES

Generelt: Der findes ingen RCT undersøgelser i den obstetriske litteratur vedrørende effekten af tromboseprofylakse hos gravide. De følgende guidelines er derfor ikke baseret på sikker videnskabelig evidens, men snarere på resultaterne fra undersøgelser på ikke-gravide populationer og på klinisk erfaring, som er opsummeret i nedenstående litteratur. Dokumentationsgraden for samtlige anbefalinger er derfor kun II - III

Litteratur:

Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (1995): Thromboembolic disease in gynaecology and pregnancy: Recommadation for prophylaxis. London:RCOG

Catherine Nelson-Piercy: Handbook of Obstetric Medicine. ISIS Medical Media, Oxford, 1997

Elisabeth Letsky: Anticoagulants. In Heart Disease in Pregnancy, ed Celia Oakley. BMJ, London 1997

1. Lungeemboli i aktuelle graviditet/puerperium

        Diagnose:

        Thorax-rtg, EKG, gas analyse i arterieblod, ekkokardiografi, lungescintigrafi, spiral CT.

Symptomer: Takycardi (vigtigt tegn), åndenød, brystsmerter. Diagnostiske undersøgelser på lille mistanke

Behandling:         

Intravenøs ufraktioneret heparin 400 IE/kg/24 timer i 5-7 dage. Dosis afpasses således

at APTT er ca 1½-2 x udgangsværdi. Heparindosering kan være svær at ramme, men i så

fald er det bedre at APTT > 100, fremfor pt er utilstrækkeligt antikoaguleret.

Blødningsrisikoen er afhængig af den samlede dosis og ikke relateret til APTT.

Herefter LMWH  i behandlingsdosis (se dosisskema nedenfor) resten af graviditeten.

Post partum: LMWH eller Marevan i 4 – 6 uger (dog til mindst 3 mdr fra diagnosetidspunkt).

2. Dyb venetrombose i aktuelle graviditet/puerperium:

Diagnose:

        I.v venografi, ultralyd med Doppler.

Symptomer: Hos gravide er 80% venstresidige. Smerter. Ømhed, hævelse og rødme ofte ikke tilstede hos gravide. Klinisk diagnose er derfor ikke pålidelig.

Behandling:         

LMWH i behandlingsdosis  i 3 måneder, herefter i tromboseprofylaktisk dosis til 6 uger postpartum; dog til mindst 3 mdr fra diagnosetidspunkt.

Støttestrømper på begge ben, smertebeh med paracetamol 1g x 4, venepumpeøvelser.

Pt kan udskrives så snart hun selv kan administrere behandlingen. Tilskud fra lægemiddelstyrelsen, søges på blanket

        Ved fødsel: Ingen specielle forholdsregler

Specialudredning for evt trombofili efter ophør med AK-behandling (mindst 1 måned efter). Overvejelser vedr. fremtidig brug af P-piller og senere evt HRT

Profylaktisk antikoagulationsbehandling af risikogrupper:

Høj risiko:

· Tilstande med trombofili (4) - mangel på protein-C, mangel på protein-S, mangel på antitrombin III, Leiden V mutation samt antifosfolipid syndrom (=antikoagulans- eller anticardiolipin antistoffer + VTE og/eller spontan abort/fosterdød)

· Tidligere dyb venetrombose  + antifosfolipid syndrom.

· Tidligere dyb venetrombose  + familiær disposition til trombose

· Gentagne tidligere venetrombose

· Venetrombose i aktuelle graviditet

LMWH i tromboseprofylaktisk dosis fra 16 graviditetsuger til 6 uger postpartum.

Tilskud fra lægemiddelstyrelsen, søges på blanket.

Lav risiko:

· Tidligere eet tilfælde af dyb venetrombose og uden familiær disposition til trombose

· Cirkulerende antikoagulans- eller anticardiolipin antistoffer

Acetylsalisylsyre 75 mg/dag til gruppe 2 fra 14. graviditetsuge.

LMWH i tromboseprofylaktisk dosis intrapartum og 6 uger postpartum

Tilskud fra lægemiddelstyrelsen, søges på blanket.

Tillægsrisiko:       

· Sectio – risikoen er i størrelsesorden 4 gange højere end ved vaginal fødsel.

· Overvægt (> 96 kg)

· Alder > 35 år

· Immobilisation

Ved to eller flere af disse faktorer: LMWH tromboseprofylaktisk dosis under fødsel og 3 dage post partum. (alternativt subcutant heparin 5000 IE x 2)

LMWH doseringer:

Behandlingsdosis:               Inohep: 175 IE/kg s.c. én gang i døgnet

                                            Klexane 1 mg/kg sc morgen og aften

Tromboseprofylaksedosis:  Inohep: 4500 IE s.c. én gang i døgnet

                                            Klexane: 40 mg s.c. én gang i døgnet

Kvinder i peroral antikoagulationsbehandling som bliver/ønsker at blive gravide:

Er instrueret i at henvende sig på hjertemedicinsk afd eller svangreambulatoriet ved mindste mistanke om graviditet.

        Problemstilling: perorale K-vitamin antagonister passerer placenta, og har en beskeden teratogen effekt (nasal chondrodysplasi og muligvis CNS skader) i første trimester (6. - 12.uge). Risikoen dosisafhængig, og nu om dage mindre end tidligere pga mindre doser. Derudover er der en beskeden risiko for intracerebrale blødninger igennem hele graviditeten og under fødsel.

        Heparin passerer ikke placenta og giver derfor ikke blødningsrisiko hos fosteret, men heparinbehandlingen er forbundet med øget tromboserisiko af articifielle hjerteklapper med høj letalitet til følge.

Afvejning af disse risici og valg af behandlingsstrategi (se nedenfor) foretages af obstetrisk overlæger og hjertemedicinske overlæger i samarbejde.

I valget af behandlingsstrategi 1 versus 2 skal følgende forhold overvejes:

· Daglig dosis af marevan. Høj dosis taler for strategi 1, mens lav dosis taler for 2.

· Tromboserisikoen, som er høj ved artificielle mitralklap og lavere ved articifiel klap i aortaposition.

· Patienten medinddrages i overvejelserne

· Patienter i peroral antikoagulationsbehandling på grund af tromboemboliske lidelser andre en hjertelidelser skal sædvanligvis vælge strategi 1.

Behandlingsstrategier:

Strategi 1:

Fra tidspunkt med positiv grav.test til 12+0 grav uge:

subcutan heparin ca 250 IE/kg/12 timer. Justeres afhængigt af APTT.

APTT værdien målt 4 – 6 timer efter morgendosis skal være > 50 svarende til 2 x udgangsværdien. Heparindosering kan være svær at ramme, men i så fald er det bedre at APTT > 100, fremfor pt er utilstrækkeligt antikoaguleret. Blødningsrisikoen er afhængig af den samlede dosis og ikke relateret til APTT. Antidot: protaminsulfat

Fra 12+0 til 35+0 gravuge:

Marevan: 1.dag 10 mg (4 tbl), 2+3 dag 7,5 mg (3 tabl), herefter styret af INR.

Terapeutisk niveau: 2-3, dog 3-4,5 ved Starr-klap

Fra 35+0 uge:

subcutan heparin (dosis 30-50% højere end i 1. trimester), pga risikoen for cerebrale blødninger hos fosteret ved fødslen, hvis moderen er i behandling med kumarinpræp.               

Ved fødsel: Ingen specielle forholdregler, dog er epidural blokade relativt kontraindiceret.

Post partum:

Der skiftes til kumarinbeh efter 1.døgn. Fortsætter med subcutan heparin, indtil INR er i niveau.

Kontrollen af INR overgår til den læge/afd, der varetog kontrollen forud for graviditeten.

Strategi 2:

Kumarinbehandlingen fortsætter igennem hele graviditeten indtil fødsel 2-3 uger før termin ved sectio.

Kontrol af INR jævnligt igennem hele graviditeten (hver 2.-4.uge).

Patienter, som er i behandling med marcoumar, skiftes til marevan (NB ikke eqipotente, der kræves større doser marevan, men pas på i skiftet pga af marcoumars lange halveringstid).

Fødsel:

Sectio 2 – 3 uger før termin. Barnet udhjælpes forsigtigt, får K-vitamin af børnelæge umiddelbart efter fødslen. Ved akut spontan fødsel, skal sectio foretages hurtigt, inden veerne tiltager (blødningsrisiko når caput er i bækkenet). Den fødende skal ikke have K-vitamin (stor risiko ved at ophæve effekten af antikoagulations-behandlingen).

Vurderinger

I forbindelse med graviditet, fødsel og puerperium sker der betydelige forandringer i koagulationsproteinerne og i det fibrolytiske system i retning af hyperkoagulabilitet og øget tromboseberedskab(20).

Venøs trombo-embolisk sygdom (VTE) forekommer derfor med en øget hyppighed under graviditet og puerperium og medfører en øget morbiditet og mortalitet. Der er rapporter om en sygdomshyppighed på 1 per 1.000 til 1 per 2.000 graviditeter (8), i Skandinavien skønnes risikoen for VTE ante partum 1,3 per 1.000 og pueperalt til 0,61 per 1.000. Risikoen for VTE er således ca 5 gange højere hos en gravid kvinde end hos en ikke-gravid. En af årsagerne til den øgede hyppighed er den gravide uterus’ kompression af venerne i bækkenet, hyppigst opstår der kompression af venstre iliaca som følge af overkrydsning til højre side før indmunding i vena cava inferior. Incidensen af VTE er tilnærmelsesvis identisk i alle tre graviditetstrimestre (15), dog anføres det ofte, at hyppigheden er størst i 3. trimester og i pueperiet. Lungeemboli er en relativ sjælden, men alvorlig komplikation og forekommer med en hyppighed på 1 –2 per 100.000 graviditeter (8).

Der er desuden talrige obstetriske faktorer, som derudover øger risikoen for VTE, f.eks langvarigt sengeleje, operativ forløsning, blødning, sepsis og flerfoldsgraviditeter. Patienter der tidligere har haft VTE, har en anslået risiko for recidiv under den efterfølgende graviditet på mellem 5 – 12 %, og risikoen for langtidssequela angives at ligge i størrelsesorden 35% (4).

VTE hos gravide synes ofte at være relateret til en forudbestående trombofili. Familiær disposition til trombose, mangel på protein-C (1/100), mangel på protein-S, mangel på antitrombin III (1/3),  mutation af faktor V gen (Leiden mutation) (1/400) og cirkulerende antikoagulans samt antifosfolipid syndrom er forbundet med en betydelig øget risiko for VTE i forbindelse med svangerskab og fødsel (1) – tallene i parentes angiver risko (1,5).

Med ovennævnte incidens af VTE vil der i Danmark være 50 – 100 tilfælde per år, af disse indtræffer ca 20% i første trimester, 40% i andet og 40% i tredje trimester og i puerperiet.

Gravide med hjerteklapsygdom med mekanisk hjerteklapprotese udgør en særlig risikogruppe, idet  klapprotesen er potentiel trombogen. Disse kvinder vil være i livslang behandling med K-vitamin antagonister (marcoumar eller marewan). I forbindelse med graviditet knytter der sig særlige overvejelser vedrørende antikoagulationsbehandlingen af denne gruppe kvinder. K-vitaminantagonisterne indebærer på den ene side en vis risiko for teratogene effekter samt risiko for intrauterin og intrapartum blødning hos fosteret, mens antikoagulationsbehandling med heparin på den anden side indebærer en ikke ubetydelig risiko for underbehandling, hvilket kan have fatale følger for kvinden (13,16,17).

Profylakse     

Forebyggelse og behandling af venøs trombo-embolisme under graviditet, fødsel og puerperium er på nuværende tidspunkt kontroversiel, idet der mangler prospektive kliniske studier. Ved en gennemgang af litteraturen  (3, 12, 19, Cohrane, Medline) fandtes ingen store randomiserede kliniske undersøgelser i den obstetriske litteratur vedrørende effektiviteten af trombo-emboli profylakse. Der var 2 små randomiserede studier med usikre resultater, resten af de publicerede undersøgelser var observationelle eller retrospektive undersøgelser, og strategien for trombo profylakse i forbindelse med graviditet er derfor i det store og hele baseret på ikke-gravide populationer.

Muligheder for profylaktisk behandling:

1. Heparin

- Ufraktioneret heparin (UFH)

- Lavmolekylært heparin (LMWH)

Heparin passerer ikke placentabarrieren  og er derfor for fosteret et meget sikkert antikoagulationsmiddel (7). Virkningsmekanismen er ved små doser en forøgelse af AT-III aktiviteten og neutralisering af en række aktiverede koagulationsfaktorer. Meget store doser heparin kan også behandle en etableret trombe.

Doseringen af heparin som profylakse mod VTE har været debateret. En adækvat dosis synes større hos gravide end hos ikke-gravide. Ved en konsensuskonference i 1995 (10) blev det besluttet at anbefale en heparindosis på 5000 IE subcutant hver 12. time. I et prospektivt studie vedrørende profylakse med heparin under graviditet tilstræbtes en plasmakoncentration på 0.08 – 0.15 IE/ml. Den subcutane heparindosis for at opnå dette var gennemsnitligt 16.400 IE per døgn. Heparinbehovet steg under andet og tredje trimester, men faldt en smule ved termin (7). Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, UK anbefaler i en konsensusrapport (19) doser på  5000 – 10.000 IE/12 timer afhængig af en risikovurdering. I ”Handbook of Obstetric Medicine” (1997) anbefaler Nelson-Piercy 10.000 IE/12 timer (17). 

Risici: Blødningsrisiko meget lille. Heparin-induceret osteoporose ses hos ca 2%, men denne risiko kan formtlig reduceres ved anvendelse af LMWH i stedet (se nedenfor). Heparin-induceret trombocytopeni er meget sjælden, men potentielt en farlig bivirkning. Der findes to former: en tidligt indsættende mild form (trombocyttal > 65), som ikke har klinisk betydning, og en senere ( 6 – 10 dage) indsættende formentlig immun-medieret svær trombocytopeni, som er associeret med paradoks trombose.     

Lav-molekylvægt hepariner (LMWH) er fremstillet efter enzymatisk eller kemisk spaltning af heparinmolekylet. De har længere halveringstid og en øget biotilgængelighed i forhold til subcutan heparin, hvilket giver mulighed for en dosis per døgn. Indebærer desuden en mindre risiko for trombocytopeni og osteoporose.

En dosis på f.eks klexane 40 mg tilsvarer en dosis på 10.000 IE subcutan ufraktioneret heparin.

Der findes kun ganske få studier med LMWH brugt til gravide (18).

2. K-vitamin antagonister

- Dindevan

- Warfarin

K-vitamin antagonister passerer placenta, og bringer således fosteret i antikoagulation med risiko for de derf følgende bivirkninger. Der er under en sådan behandling beskrevet øget hyppighed af abort og intrauterin fosterdød. K-vitamin antagonister er potentielt teratogene med nasal hypoplasi, hypertelorisme samt chondrodysplasi punctata som hyppigst beskrevne misdannelser. I amerikansk litteratur er den teratogene risiko angivet til ca 5%, men er formentlig overestimeret i forhold til risikoen i Europa på grund af en traditionelt højere dosering i USA (16). Den teratogene risiko er formentlig udelukkende relateret til 6. – 12. gestationsuge. Der er derudover risiko for føtal blødning især de sidste uger af graviditeten. Intracranielle blødninger hos fosteret med cerebrale skader til følge i andet trimester kan forekomme, men kun i forbindelse med overdosering af den antikoagulerende behandling (13,14,16,17).

Den eneste uomtvistelige indikation for behandling med K-vitaminantagonister under graviditet er hjerteklap sygdom med artificielle mekaniske hjerteklapper hos den gravide. Disse kvinder er i livslang kronisk behandling med K-vitaminantagonister. Almindeligvis vil denne behandling i  graviditetsuge 6 – 12 omskiftes til subcutant heparin, hvorefter K-vitaminantagonist genoptages indtil 36+0 for så igen at omskiftes til subcutan heparin de sidste uger op til forløsning. Post-partum skiftes igen til warfarin. Det er imidlertid vigtigt at være klar over, at heparinbehandlingen hos denne gruppe kvinder er suboptimal i koagulationshæmmende henseende. En del hjerteklap proteser indebærer en så stor risiko for trombedannelse, at kontinuerlig behandling med warfarin igennem hele gravidteten og fødsel er mest hensigtsmæssig (13,16). Obstetriker og hjertemedicer må derfor i disse tilfælde fortage en individuel risikovurdering og i samråd med kvinden vælge strategi for antikoagulationsbehandlingen.

Warfarin er stærkt proteinbundet og udskilles derfor ikke i ammemælk. Kan derfor frit anvendes post-partum.

3. Kompressionsstrømpe

4. Trombocytantiaggregations behandling

- Acetylsalicylsyr

- Persantin

Trombocytaggregations hæmmende midler, som har vist sig effektive til at reducere risikoen for VTE hos medicinske og kirurgiske patienter. Der findes ingen RCT undersøgelser vedrørende denne effekt hos gravide. Det vides dog fra andre undersøgelser at lav dosis acetylsalisylsyre ikke indebærer risici for gravide eller fosteret. Det synes derfor rimeligt, at anvende lav dosis acetylsalisylsyre i tilfælde med øget tromboserisiko hos gravide, men hvor risikoen ikke vurderes høj nok til antenatal heparinbehandling.

Indikationer for tromboprofylakse:

Selvom graviditet som omtalt i sig selv indebærer en øget risiko for VTE er der på grund af selve behandlingens risiko for alvorlige bivirkninger ikke belæg for at give alle gravide profylaktisk behandling. Det er nødvendigt at foretage en vurdering af den individuelle risiko for VTE i hvert tilfælde og veje det op imod riskoen ved behandlingen. Nedenfor er der angivet internationalt gældende forslag til hvilke grupper af gravide profylaktisk behandling er indiceret (Nelson-Pierce, RCOG).  

Høj risiko:

· Tilstande med trombofili (4) - mangel på protein-C, mangel på protein-S, mangel på antitrombin III, Leiden V mutation samt antifosfolipid syndrom (=antikoagulans- eller anticardiolipin antistoffer + VTE og/eller spontan abort/fosterdød) (1).

· Tidligere dyb venetrombose  + antifosfolipid syndrom.

· Tidligere dyb venetrombose  + familiær disposition til trombose

· Gentagne tidligere venetrombose

· Venetrombose i aktuelle graviditet

Lav risiko:

· Tidligere eet tilfælde af dyb venetrombose og uden familiær disposition til trombose

· cirkulerende antikoagulans- eller anticardiolipin antistoffer

Tillægsrisiko (to eller flere af følgende):

· Sectio – risikoen er i størrelsesorden 4 gange højere end ved vaginal fødsel.

· Overvægt (> 96 kg)

· Alder > 35 år

· Immobilisation

Dokumentation

1. Annout J, Spitz B, Van Assche A et al: The antiphospholipid syndrome and pregnancy. Hypertension in pregnancy 1995;14:147-78.

2. Badaracco MA & Vessey MP: Recurrence of venous thromboembolic disease and use of oral contraceptives. BMJ 1974;1:215-7.

3. Barbour, LA & Pickard J: Controversies in thromboembolic disease during pregnancy: A critical Review. Obstet Gynecol 1995;86:621-33.

4. Bergqvist A, Bergqvist D, Lindhagen A, Matzsch T:  Late symptoms after pregnancy-related deep vein thrombosis. Br J Obstet Gynaecol 1990 Apr;97(4):338-41

5. Bonnar J, Green R, Norris L. Inherited thrombophilia and pregnancy: The obstetric perspective. Semin Thromb Hemost 1998; 24, suppl 1: 49-53

6. The British Committee for Standards in haematology: Guidelines on the investigation an management of thrombophilia. J Cilin Pathol 1990;43:703-9.

7. Dahlman TC, Hellgren MS & Blombach M: Thrombosis prophylaxis in pregnancy with use of subcutaneous heparin adjusted by monitoring heparin concentration in plasma.  Am J Obstet Gynec 1989;161:420-5.

8. Franks AL, Astrsh HK, Lawson HW et al: Obsterical pulmonary embolism mortality, United States 1970-85. Am J public Health 1990;80:720-2.

9. Ginsberg JS Kowalchuck, Hirsh J et al: Heparin  treatment during pregnancy: risk to the fetus and mother. Arch intern Med 1989;149:2233-6.

10. Ginsberg JS & Hirsh J: Use of antithrombolic agents during pregnancy. Chest 1995; 108:suppl.3055-3115.

11. Greenfield LJ, cho KJ, proctor MC et al: Late results of suprarenal Greenfield vene cava filter placement. Arch surg 1992;127:969-73.

12. Greer IA. Te special case of venous thromboembolism in pregnancy. Haemostasis 1998;28 suppl S3:22-34

13. Guidelines for prevention of thromboembolic events in valvular heart disease. European Society of Cardiology. Journal of heart valve disease 1993;2:398-410

14. Hall JG, Pauli RM, Wilson MK: Maternal et fetal sequelae of anticoagulation during pregnancy. Am J Med 1980;68:122-40.

15. Hull RD, Rashob GE. Carter CJ: Serial impedance pletysmography in pregnant patients with clinically suspedted deep-vein thrombosis Ann Intern Med 1990;112:663-7.

16. Letsky E: Anticoagulants. In Heart Disease in Pregnancy, ed Celia Oakley. BMJ, London 1997

17.  Nelson-Piercy C. Handbook of Obstetric Medicine. ISIS Medical Media, Oxford, 1997

18. Nelson-Piercy C, Letsky EA, de Swiet M. Low-molecular-weight heparin for obstetric thromboprohylaxis: experience of sixty-nine pregnancies in sixty-one women at high risk. Am J Obstet Gynecol 1997;176: 1062-8

19. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (1995): Thromboembolic disease in gynaecology and pregnancy: Recommadation for prophylaxis. London:RCOG

20. Toglia MR & Weg JG: Venous Thromboembolism during pregnancy. N E J Med 1996;335:108-14.