Lone Asmussen, Rikke B. Helmig, Tine Brink Henriksen, Anne Lester, Jens Svare, Anders C. Thomsen, Niels Uldbjerg, Charlotte Wilken-Jensen.
Revideret i henhold til diskussionen på Sandbjerg-mødet januar 1998.

Guidelines

Gestationsalder < 19+6 uger:
Kvinden informeres om at chancen for levende barn er 15% og at risikoen for betydende handicap, herunder lungehypoplasi, er 50%, ligesom hun selv er i risiko for at pådrage sig infektion. Hun tilbydes derfor at få den igangværende abort/ekstremt for tidlige fødsel overstået ved hjælp af f.eks. prostaglandinbehandling. Der er således ikke tale om ab pro, hvorfor Samrådet ikke skal involveres.

Gestationsalder 20+0 - 23+6 uger:

• individuel plan afhængig af

  a	Gestationsalder
  b	Kvindens situation og holdning
  c	UL nogle gange med henblik på mængden af fostervand, idet prognosen er betydeligt dårligere hvis dybeste vertikale lomme < 2 cm (II)

• Antibiotika gives, hvis man vælger at give graviditeten en chance (II)
• Tocolytica frarådes normalt
• Der gives Celeston et par dage før, man i øvrigt finder "aktiv obstetrik" indiceret (II)

Gestationsalder 24+0 - 33+6 uger:
Diagnose:

• Klinik
• evt. biokemisk test, bregnebladstest, inspektion med spekler, UL mhp. fostervandsmængde

Ingen af disse er absolut sikre i den akutte situation.

Undersøgelser:

• ønsker man at vurdere cervix eller at undersøge for fremfald kan man inspicere med spekler (gerne sterile) eller vaginaleksplorere.
• Evt podning for GBS fra vagina og rectum samt urindyrkning mhp.:

  a	GBS-regime sub partum
  b	GBS-regime i næste graviditet
  c	Justering af behandling ved amnionit eller infektion hos barn

Antibiotika:

• Der bør gives antibiotika uafhængigt af GBS-status (I) mhp.

  a	Forlænge varigheden til fødsel
  b	Reducere risikoen for specielt neonatal, men også maternel infektion

• Der bør behandles i 3-7 dage.
• Man kan vælge mellem smalspektret

  a	penicillin 800 mg/1 mill IE p.o. x 3 (gerne iv eller im det første døgn)

  
  
og bredspektret behandling (II), f.eks.

a	Pondocillin 500 mg x 3 po (gerne iv ampicillin 1g x 3 det første døgn). Ved penicillinallergi erytromycin 500 mg x 3. Evt. i kombination med
b	Metronidazol 500 mg x 3 (III)

Efter antibiotikabehandling håndteres GBS-positive som ved GBS-syndrom (både graviditeten og fødslen, se særskilte guidelines).

Celeston:

• 12 mg straks samt efter 12-24 timer (I)
• Der er tradition for at give 12 mg 1 gang hver uge (II)

Tocolyse:

• b -mimetika iv er indiceret ved veer, som ved veer uden vandafgang og gestationsalder under 30-32 uger (II). Dvs. med henblik på at opnå fuld effekt af Celeston og antibiotika
• Kontraindiceret ved feber eller anden mistanke om chorioamnionitis, mistanke om abruptio placentae eller føtal distress
• Indomethacin kan anvendes i kombination med b -mimetica eller ved bivirkninger som alternativ. Fx Confortid supp 100 mg som bolus efterfulgt af 50 mg x 3 i højst 2 døgn (III)

Regime:

• Observeres mhp. amnionit 1-2 gange daglig, idet nedenstående variable tidligst kan forventes at ændre sig 1 døgn før betydende amnionit (II)

  a	Tp < 38,0-38,5° C (II)
  b	CTG mhp accelerationer og stigning i basislinie (II)
  c	Den gravides oplysning om fosteraktivitet (II)
  	samt evt.
  d	biofysisk profil med UL (II)
  e	CRP, SR eller leukocyttal (III)

• Ingen grund til fast sengeleje, hvis ikke de cervikale forhold indicerer det
• Ingen indikation for amniocentese m.h.p. dyrkning og L/S ratio
• Kan i særlige tilfælde, dvs. hvis den gravide oplever det meget belastende at være indlagt, udskrives til roligt regime hjemme efter nogen tid. Specielt hvis der mulighed for daglig jdm-kontrol med henblik på oplysninger om fosterbevægelser samt bestemmelse af fosterhjertefrekvens.

Hvornår skal der forløses

• Gestationsalder 34-36 uger (II)
• Amnionit (I)
• Tegn på intrauterin asfyxi (I)

Gestationsalder 34+0 - 36+6 uger:

• Håndtering som PROM, dog overveje antibiotika som ved PPROM < 34+0 uger
• Bør ikke føde ambulant, men barnet behøver ikke pga. PPROM at observeres på neonatalafsnit, ved der er kliniske tegn på infektion

Håndtering af fødsel (24+0 - 36+6 uger):

• Samme retningslinier som for andre fødsler med samme gestationsalder, også med hensyn til skalpelektrode, badekar og amnioinfusion
• Antibiotika som ved GBS-syndrom anvendes enten til alle (II), eller reserveres til GBS-positive (I)

• Overveje bloddyrkning
• Antibiotika i.v. Fx ampicillin 2 g x 4 samt metronidazol 500 mg x 3
• Forløsning inden for timer (idet diffentialdiagnoser som influenza og lignende dog overvejes ved meget lav gestationsalder)
• Planlægning af neonatale håndtering med neonatolog

(ekstrem) PPROM i tidligere graviditet:

• Pode en gang i tidlig graviditet for GBS mhp GBS-syndrom, hvis tidligere GBS-status er ukendt (III)
• Undersøge en gang for vaginose mhp. metronidazolbehandling (II)
• Normalt ingen grund til sygemelding eller aflastning

INFORMATION TIL PATIENTEN

Diagnosen PPROM
Anamnesen kan give oplysninger om afgang af stor skylle vand eller langsom siven af fostervand (kan forveksles med urininkontinens). Ved indlæggelsen kan foretages inspektion af bind/trusser og vaginalinspektion (evt. med sterile instrumenter). Herved kan findes fostervand i fornix posterior og vandets farve og lugt kan vurderes. (Samtidig foretages eventuelt podning og vurdering af collum og orificium).

I tvivlstilfælde kan væsken undersøges med forskellige konfirmatoriske tests: krystallisering (ferning, bregneblad), måling af pH (nitrazin, bromthymoltest)(pH > 4,5 tyder på PPROM, samt de nyere PROM-test, ROM check. Nitrazin og krystallisering kan påvise PPROM med en "accuracy" på henholdsvis 90% og 87% (2).

Ved fortsat tvivl om diagnosen PPROM kan man lade kvinden gå rundt med sterilt bind i nogle timer eller indlægge hende til observation.

Endelig kan en ultralydsskanning give et indtryk af fostervandsmængden. Det er ikke undersøgt hvilken af disse metoder der er mest pålidelig til at påvise PPROM.

Mange mener at vaginalexploration øger risikoen for infektion og at denne undersøgelse så vidt muligt bør erstattes af vaginal inspektion. Der foreligger ingen sufficiente sammenlignende undersøgelser af de to metoder (1).

Diagnostik af maternel infektion
De kliniske kriterier for diagnosen chorioamnionitis er temperatur > 38 grader C, ømhed af uterus, og ildelugtende udflod/fostervand. De tidligste tegn på infektion synes dog at være subfebrilia og føtal takykardi/fravær af accelerationer på CTG. CRP, leukocyttal, SR formentlig uden værdi (1). Det er uafklaret om amniocentese med dyrkning af fostervand har nogen værdi (1).

Mikrobiologisk screening ved PPROM
Nogle case-control-undersøgelser har fundet en øget prævalens i vagina/cervix af Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Gardnerella vaginalis, Bacteroides sp., Klebsiella sp., Haemophilus sp., Escherichia coli, Staphylococcus aureus, gruppe B streptokokker samt bakteriel vaginose hos kvinder med præterm veaktivitet og PPROM (3,4). Ingen meta-analyser angående kolonisation ved PPROM.

Argumenter imod podning ved PPROM:
Ingen enkelt mikroorganisme synes at være en dominerende risikofaktor for præterm fødsel. Dyrkningssvar vil formentlig sjældent være afgørende for valg af antibiotikabehandling ved præterm veaktivitet eller vandafgang. Interventionsstudier er gennemført uanset podesvar. En påvist bakterie i cervix vil ikke nødvendigvis være årsag til en eventuel senere klinisk infektion. Podning er ressourcekrævende. Uvist om der skal podes fra vagina, cervix, rectum eller fostervand. Argumenter for podning: Justering af behandling efter podesvar til en mere selektiv behandling. Kende agens til eventuel senere klinisk infektion hos mor eller barn. Monitorering af resistensudvikling ved rutinemæssig antibiotikaprofylakse. Identificere bærere af gruppe B-streptokokker med henblik på eventuel antibiotikaprofylakse resten af graviditeten, intrapartum antibiotikaprofylakse og håndtering af næste graviditet (se GBS- syndrom).

Diagnostik af lungemodning
Amniocentese med bestemmelse af L/S ratio i fostervand eller analyse af phophatidylglycerol i fostervand opsamlet fra vagina. Ved tegn til lungemodning induceres fødslen. Værdien af undersøgelserne er uafklaret (1).

Overvejelser ved lav gestationsalder:
Tidspunktet for PPROM - jo lavere gestationsalder, jo større er chancen for at fødslen ikke går i gang inden.for syv dage (1).

Overlevelse ved PPROM: ved gestationsalder < 20 uger: 15% - ved GA 20-24 uger: 30% -ved GA 24-26 uger: 65% (5).

Lungehypoplasi: ved GA < 26 uger: 6% - ved GA > 26 uger: <1% (5).

Mængden af fostervand: Hvis dybeste vertikale lomme ved gentagne målinger er < 1-2 cm er prognosen meget dårligere (ved GA 25 uger: 30% overlevelse og 70% infektion) end hvis dybeste vertikale lomme er > 2-3 cm (ved GA 25 uger: 89% overlevelse og 15% infektion) (5). Latenstid fra PPROM til fødsel er kortere og perinatal mortalitet, forekomst af amnionit, lungeproblemer og hjerneblødning er øget ved nedsat fostervandsmængde (6,7).

Andre overvejelser: overflytning til center med neonatalafdeling; kontraindikationer for afventende behandling: intrauterin infektion, asfyxi, svær IUGR, svær præeklampsi, abruptio.

Følgende gælder for GA 24-34 uger:

Antibiotikabehandling
Tre metaanalyser, der inkluderer henholdsvis 15 studier (8), 13 studier (9) og 7 studier (10), som dog stort set er sammenfaldende, viser at antibiotikabehandling ved PPROM medfører en signifikant reduceret risiko for fødsel inden for syv dage efter randomisering (OR 0,50 95%CI 0,39-0,64), reduceret hyppighed af chorioamnionit (OR 0,48 95%CI 0,36-0,64), endometrit (OR 0,65 95%CI 0,45-0,94), neonatale infektioner (OR 0,52 95%, CI 0,34-0,81), pneumoni (OR 0,32 95%CI 0,11-0,96) samt af intraventrikulær hæmorrhagi (OR 0,50 95%, CI 0,28-0,89). Antibiotikabehandling havde ingen signifikant effekt på hyppigheden af RDS, nekrotiserende enterokolit eller neonatal mortalitet. Der var stor forskel mellem studierne hvad angår valg af antibiotikum (ampicillin, penicillin, amoxicillin, erytromycin, tetracyclin, piperacillin, ceftizoxim, cefalexin, penicillin plus kanamycin, ampicillin plus erytromycin, og skiftende antibiotika) samt administrationsform, dosis, varighed af behandling og øvrig behandling. Antibiotikabehandling medfører en risiko for bivirkninger og allergiske reaktioner hos moderen samt for udvikling af bakteriel resistens og superinfektioner.

Antibiotikabehandling ved feber/chorioamnionitis efter PPROM
Dette spørgsmål er undersøgt i eet ældre kontrolleret studie (11), som fandt at antibiotikabehandling i mindst 48 timer reducerede den perinatale mortalitet.

To studier har fundet, at antibiotikabehandling indledt før fødslen mere effektivt reducerer neonatal sepsis end antibiotikabehandling indledt efter fødslen (1).

De fleste er enige om at man bør behandle med antibiotika og inducere fødslen ved feber/chorioamnionitis.

Profylakse mod neonatal GBS-infektion
Intrapartum antibiotikaprofylakse anbefales ved PPROM/præterm fødsel uanset den gravides GBS-bærerstatus (12). SE GBS-SYNDROM.

Podning/antibiotikabehandling af barnet
CDC (12) anbefaler ikke rutinemæssig antibiotika til mature nyfødte når moderen har fået intrapartum antibiotika. Podning og antibiotikaprofylakse anbefales ved præterm fødsel og ved klinisk påvirkning. SE GBS-SYNDROM.

Corticosteroider
Cochrane databasen (13) analyserer 18 studier omfattende mere end 3.700 børn. I hovedanalysen skelnes ikke imellem patienter med præterm veaktivitet eller PPROM.

Forudsat fødsel mellem 1-7 døgn efter steroidindgift fandtes en signifikant reduktion i hyppigheden af RDS (OR 0,35 95%CI 0,26-0,46); ved fødsel inden for et døgn eller mere end 7 døgn efter steroidingift var der ingen signifikant effekt på hyppigheden af RDS. Der var for få patienter til at påvise en effekt af steroid ved gestationsalder > 34 uger. Steroidindgift medførte tillige en signifikant reduktion i hyppigheden af periventrikulær hæmorrhagi (OR 0,38 95% CI 0,23-0,94) og i neonatal mortalitet (OR 0,60 95%CI 0,48-0,76); risikoen for perinatal infektion var ikke øget.

Ved GA < 28 uger findes tendens til reduktion i RDS ved steroidbehandling. Ingen sikker dokumentation for effekt ved flerfoldsgraviditet. Steroid har ingen effekt på hyppigheden af åbentstående ductus arteriosus og bronchopulmonal dysplasi. Steroid nedsætter risikoen for hemiparese, diplegi og tetraplegi (insignifikant). Der er ingen øget risiko for maternel infektion, men risiko for lungeødem er måske øget ved steroidbehandling kombineret med tocolytisk behandling (betamimetika).

I følge en anden metaanalyse (14) er steroidbehandling ved PPROM forbundet med en signifikant reduktion i hyppigheden af RDS (OR 0,44 95% CI 0,32-0,60); risikoen for perinatal infektion er ikke øget.

Ovennævnte resultater har ført til en praksis om at gentage steroidbehandling hver uge indtil 34 ugers gestationsalder (ingen dokumentation for effekt af dette regime).

Tocolytisk behandling
En metaanalyse (15) inkluderer 16 studier, hvor der er inkluderet patienter med præterm veaktivitet med eller uden vandafgang. Næste alle studier anvendte initialt parenteral administration af betamimetika efterfulgt af peroral vedligeholdelsesbehandling. Tocolytisk behandling medførte signifikant reduceret risiko for fødsel indenfor et døgn (OR 0,29 95% CI 0,21-0,41), fødsel indenfor 2 døgn (OR 0,59 95% CI 0,42-0,83) og præterm fødsel (OR 0,71 95% CI 0,53-0,96).

En oversigt fra 1989 af fire studier finder ingen signifikant effekt af tocolytica ved PPROM (16). En anden oversigt (17) gennemgår otte arbejder; kun et af disse kunne påvise en signifikant forlængelse af latenstiden fra vandafgang til fødsel ved tocolytisk behandling. Ingen af undersøgelserne viser effekt på mortaliteten, forekomsten af lungeproblemer eller hjerneblødninger hos børnene. Metaanalyser viser at tocolytisk behandling hverken har effekt ved PPROM uden veer eller ved veaktivitet efter PPROM (1).

Retrospektive studier har vist at indomethacin-behandling kan hæmme veer (18), men indomethacin har formentlig ikke effekt ved veaktivitet efter PPROM (1).

Teoretisk kan indomethacin have følgende virkninger på fostret: oligohydramnios, forsnævring/ aflukning af ductus arteriosus, pulmonal hypertension og nyrepåvirkning.

Amnioinfusion
Et observationelt studie har påvist at amnioinfusion under fødslen efter PPROM kan reducere hyppigheden af variable decelerationer på CTG og øge navlesnors pH (19).

Det er ikke undersøgt om amnioinfusion efter PPROM har nogen effekt på hyppighed af lungehypoplasi eller føtale deformiteter.

Overvågning ved PPROM
Formål:
Detektere tidlige tegn på intrauterin-infektion, veaktivitet, truende asfyxi m.m.

Variable bør formentlig undersøges 1-2 gange daglig (5). Temperatur, puls, CTG (takykardi > 150/fravær af accelerationer indikerer infektion), CRP, leukocyttal, SR formentlig uden værdi. Alternativt kan anvendes registrering af fosterbevægelser/biofysisk profil. Værdien af undersøgelserne er uafklaret.

Sengeleje
Har ingen dokumenteret effekt.

Igangsættelse af fødslen
Ingen gevinst ved igangsættelse umiddelbart efter PPROM (1). De fleste inducerer ved febrilia, chorioamnionitis, truende asfyxi m.m. Mange mener at der altid bør induceres når fostret er rimeligt modent f.ex. i ca. 34.-36.uge.

Fødslen
Øget risiko for NS-komplikationer. CTG anbefales.

Mikrobiologisk screening/antibiotikaprofylakse
Ifølge en metaanalyse fra 1989 er ubehandlet asymptomatisk bakteriuri korreleret til lav fødselsvægt og præterm fødsel (20). Det er dokumenteret, at antibiotikabehandling ved asymptomatisk bakteriuri kan forebygge fødsel af barn med lav fødselsvægt (20, 21).

Hos asymptomatiske gravide er kolonisation af vagina/cervix med Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Gardnerella vaginalis, Bacteroides sp., Staphylococcus aureus, gruppe B-streptokokker samt bakteriel vaginose korreleret til præterm veaktivitet, PPROM, præterm fødsel eller lav fødselsvægt (3,4). Det er uafklaret om det har nogen værdi at screene for mikrobiel kolonisation hos asymptomatiske gravide.

Effekten af profylaktisk antibiotikabehandling ved kolonisation med GBS, mycoplasmer, Chlamydia eller bakteriel vaginose er undersøgt i enkelte studier (3, 22). Nogle få af disse studier fandt, at profylaktisk antibiotikabehandling kunne reducere hyppigheden af præterm fødsel/lav fødselsvægt, specielt hos kvinder med øget risiko for præterm fødsel (3, 22). For få studier til nogen samlet konklusion. Ingen metaanalyser. Tidlig mikrobiologisk screening/behandling kan ikke anbefales på dette grundlag.

Vaginal eksploration og ultralydsskanning af cervix
I ældre studier er det fundet at vaginalexploration har lav prædiktiv værdi med hensyn til at forudsige præterm veaktivitet (23). Undersøgelsen har højere prædiktiv værdi hos patienter med høj risiko for præterm fødsel end hos patienter uden en sådan risiko (24). Måling af cervix længde ved vaginal ultralydsskanning er muligvis bedre end eksploration (25). Kan ikke anbefales på dette grundlag.

Profylaktisk cerclage
Cervixinsufficiens er en mulig årsag til PPROM. Profylaktisk cerclage hos kvinder med øget risiko for cervixinsufficiens reducerede hyppigheden af præterm fødsel < 33 uger i et britisk studie (26). Profylaktisk cerclage hos kvinder med øget risiko for præterm fødsel havde ingen effekt i to studier (27, 28). En metaanalyse viser ingen signifikant effekt af cerclage (29).

Tidligere conisation
En metaanalyse har vist at cervikal conisation øger risikoen for præterm fødsel (OR 3,23 95% CI 2,29-4,55 og lav fødselsvægt (OR 2,97 95% CI 1,09-8,05)(30). Enkelte studier har fundet en sammenhæng mellem tidligere conisation og PPROM (31, 32). Cervixinsufficiens er rapporteret at forekomme hos 15-19% af kvinder der får foretaget conisation (33, 34).

Det vides ikke om vaginal eksploration/ultralydsskanning af cervix hos kvinder med tidligere conisation kan forebygge cervixinsufficiens/præterm fødsel.

I følge nogle få undersøgelser har profylaktisk cerclage hos kvinder med tidligere conisation ingen effekt på hyppigheden af præterm fødsel (32,35,36), men flere undersøgelser er nødvendige (29).

Diskussion på Sandbjerg-mødet januar 1998:

• Flertallet af deltagerne fandt det dokumenteret, at PPROM bør behandles med antibiotika straks.
• Et meget stort flertal af deltagerne fandt det dokumenteret, at der bør gives intrapartum antibiotika ved PPROM.
• Det blev fremhævet, at behandlingen med corticosteroider giver CTG-forandringer og påvirket biofysisk profil, hvilket vanskeliggør overvågningen af fosteret.
• Det blev fremhævet, at behandling med b-mimetica giver tachycardi og kan vanskeliggøre overvågningen med CTG, hvorfor denne behandling nok ikke er indiceret efter f.eks. 30-32 uge.
• Kun et mindretal af deltagerne fandt plads for indomethacin ved behandling af PPROM.
• Et mindretal mente, at CRP, leukocyttal og SR har en plads ved overvågning af PPROM.