Prognose ved præmaturitet og IUGR

Oplæg til Sandbjerg2000.

Arbejdsgruppens medlemmer: Gitte Esberg, Tine Brink Henriksen, Niels Uldbjerg, Olav Bjørn Petersen, Lillian Skibsted

Indledning

kendskab til prognosen ved præmaturitet og IUGR er af betydning for bl.a.

· information af forældrene ved truende præterm fødsel

· stillingtagen til "aktiv obstetrik" ved ekstrem præterm fødsel.

· vurdering af fordele og ulemper ved tocolytisk behandling

· stillingtagen til forløsning af foster, der er truet. Det kan f.eks. dreje sig om placentainsufficiens, PPROM, transfusionssyndrom.

· stillingtagen til forløsning af tvillingegraviditet, hvor det ene foster er truet af f.eks. væksthæmning.

· stillingtagen til forløsning, hvis den gravide er truet. Det kan f.eks. dreje sig om præeclampsi, blødende placenta prævia, malign sygdom.

Definitioner

· overlevelse (burde være simpelt at definere): man forvirres i litteraturen af, at der i en lang række studier tages udgangspunkt i børn, der har opholdt sig i neonatalt regi, det vil sige var levende ved fødslen og en mere eller mindre veldefineret periode herefter. Det vil sige, at børn, der dør på fødestuen ikke indgår i undersøgelsen. Dette giver, når der tales informationen til den gravide, et falskt optimistisk billede = for lav dødelighed. Det er dog i forbindelse med det videre forløb efter fødslen også væsentligt, at der er en betydelig dødelighed trods fødsel af levende barn (se tabel). Dødeligheden postneonatalt er dog lille (negligeabel).

· perinatal mortalitet (PM) er antallet af dødfødte plus antallet af døde indenfor første leveuge per alle død- og levendefødte (angives i % eller ‰).

· neonatal mortalitet (NM) er alle levendefødte, der dør indenfor de første 28 dage efter fødslen per alle levendefødte (angives i % eller ‰).

· svært handicap: CP (hemi-, di- eller tetraplegi), blindhed, døvhed, svær epilepsi, IQ (DQ)<70

· let til moderat handicap: lettere CP (let spastisk diplegi), moderate syns- eller høreproblemer (eg ensidige problemer), IQ (DQ) 70-84, fumler-tumler > 1 år

· påvirket kognitiv funktion: sprog-tale problemer, specialskole behov

· rask: hertil regnes ofte børn med behov for ekstra hjælp i skolen

· follow-up tid. Varierer meget fra opgørelse til opgørelse. Man må påregne, at lettere handicap og påvirket kognitiv funktion kan forblive udiagnosticeret helt op i skolealderen

· gestationsalder regnes i fulde uger således at 24 uger er 24+0 til 24+6 uger etc. efter valid LMP eller tidlig ultralydsscanning. Klinisk vurdering (Dubowitz, Ballard etc.) af barnet er ikke sufficient.

· vægtafvigelse

1 SD = 11% uafhængigt af gestationsalder

10 percentilen = 1,28 x SD = 14% under medianvægten = 86% af medianvægt

5 percentilen = 1,64 x SD = 18% under medianvægten = 82% af medianvægt

1 percentilen = 2,32 x SD = 26% under medianvægten = 74% af medianvægt

Sammenfatning af litteraturen:

Vi har gennemgået litteratur for observationelle studier med udgangspunkt i en veldefineret gravid population af ”fornuftig størrelse” med et minimum af information om

1) induktion vs spontant i gang

2) valid GA (ultralydsbestemt tidligt i graviditeten eller sikker LMP) angivet entydigt for eksempel i fulde uger

3) fødselsvægt

4) fødselsmåde

5) øvrige optimerende behandling (celeston, antibiotikum, surfactant, intrauterin transport til sufficient intensiv neonatal service)

6) længere follow-up tid

7) alder ved død

8) specifikke handicaps

9) funktionsforstyrrelser i øvrigt

samt eksklusion af (alternativt separat opgørelse over)

10) flerfoldsfødsler

11) børn med kromosomanomalier eller misdannelser i øvrigt

Ingen undersøgelser opfylder alle (eller blot få) af ovennævnte kriterier. Vi har imidlertid valgt at gennemgå udvalgte undersøgelser og afslutningsvis sammenfatte undersøgelserne nævnt i referencelisten i tabellerne.

Association mellem gestationsalder, overlevelse og handicap

ETFOL: Ekstremt Tidligt Fødte Og Lavvægtige børn. (Feilberg N, Kamper  J et al)

              Deltagere: alle neonatalafdelinger i Danmark

  Periode: 1.1 1994-31.12 1995

              Inklusionskriterier: FV<1000g og/eller GA <28 uger

              388 levendefødte børn indgik (dvs overflyttet til neonatalafd.)

              59% fik antenatal steroid

              40% fik curosurf

Tabel 1: Prognose for levendefødte uden misdannelser (ETFOL)
GA	Overlevelse	børn uden svære handicaps af overlevende
24	33%	75%
25	58%	82%
26	67%	84%
27	79%	87%
³28 (mange ældre GA & SGA)	78%	89%

Samlet overlevelse : 67% (233/388)

AGA overlevelse: 59 % (109/267)

SGA overlevelse: 68 % (25/77) (en del med GA > 28 uger)

Samlet mængde med CP/IVH grad 3-4: 7%

Samlet mængde raske ved et års korrigeret alder: 81% (201 af 246 undersøgte)

Undersøgelsen er ny og tallene afspejler praksis og de faktiske forhold i Danmark i dag. Børnene følges fortsat, nye undersøgelser af  børnenes udvikling imødeses - kan vi forvente flere børn med mildere deficits med stigende alder. Der mangler redegørelse for ca 40 børn, hvoraf de fleste er dødfødte.

Kilpatrick SJ et al 1997 og Piecuch et al:

Amerikansk kohortestudie.

Periode 1990-94

Inklusionskriterier: levendefødte børn uden misdannelser, GA 24-26 uger,.

138 børn indgik

Næsten alle fik steroid og surfactant

Opfølgning: ca 3 år

Samlet overlevelse: 86 af 133 = 62%

Tabel 2: Prognose for levendefødte uden misdannelser (Kilpatrick 1997)
GA	Overlevelse	Raske af overlevende
24	43%	28%
25	74%	47%
26	83%	63%

Finnström O et al 1997 & 1998

Svensk nationalt prospektivt studie af ELBW-børn (ekstrem lav fødselsvægt)

Deltagere: alle obstetriske og pædiatriske afdelinger i Sverige

Tidspunkt: april 1990-marts 1992

Inklusionskriterier:

graviditet med længde ³ 23 uger resulterende i fødsel af barn £ 1000 g

No: 633 levendefødte og 298 dødfødte børn

Antenatal steroid: 129 børn

GA 23-26 uger: 29% mortalitet med, 58% mortalitet uden steroid.

GA ³ 27 uger: ingen forskel i mortalitet med og uden steroid.

Surfactant: 158 børn

Neonatal mortalitet:                   37% (29% døde på fødestuen)

Samlet overlevelse ved 1 år:      59%

GA = 25-26     AGA-mortalitet:            32%

GA = 25-26     SGA-mortalitet:            59%

Tabel 3: Prognose ved præmaturitet Finnström O et al 1997 & 1998
GA	Neonatal mortalitet	Overlevelse ved 1 år	Rask ved 3 år af levende	CP ved 3 år af levende
23	92%	8%	69%	14%
24	70%	28%
25	40%	54%	82%	AGA: 8% SGA: 24%
26	26%	71%
27	22%		91%	3%
28	19%
29	15%
30	24%
31	10%

Tabel 4: Association mellem gestationsalder og overlevelse samt overlevelse med eller uden handicap. Sammenfatning af reference 1, 5, 7, 8, 13, 15, 18-21
Gestationsalder	Overlevende, født før 1990	Overlevende, født efter 1990	Svært handicap*	Lettere handicap/ kognitive problemer*	Rask (mest gamle tal)*
</=24	35%	35%	11-79%	22-72%	25%
25	50%	70%	30%	7-53%	45%
26	55%	70%	10%	30%	63%
27	70%	80%	10%		60%
28	75%	80%	5%		58%
29-30	80%	90%	4%		73%
31-32	90%	93%	7%		76%
33-34	96%
35-36	98%

*: procent af overlevende

Association mellem mortalitet og SGA

Wilcox AJ og Skjærven R 1992:

Alle norske førstefødte, singletons

Periode: 1967-84

Antal børn: 394.386

Periode: 1967-84

GA ³ 28 uger

Det må formodes, at der med faldende gestationsalder forekommer et stigende antal dødfødte samt børn med svære misdannelser samt kromosomanomalier. Dette kan delvist forklare den meget høje perinatale mortalitet ved lavere gestationsaldre.

Tabel 5. Perinatal mortalitet (‰), GA & vægtafvigelse (Wilcox AJ 1992)
GA - vægt	28-31	32	33	34	35	36	37	40
mean	250	200	100	45	25	15	7	2
-1SD	500	280	180	90	45	30	18	5
-2SD			500	225	150	85	50	14
-3SD				600	400	250	180	45
-4SD						630	430	180

De fremhævede tal svarer til et barn på 2250 gram ved forskellige vægtafvigelser og gestationsaldre.

Kurverne er fra Wilcox og Skjærven 1992

.

Piper JM et al 1997

Amerikansk hospitalsbaseret

Inklusionskriterier: singletons, GA 24-36 uger

Periode: 1970-85

SGA: <10 percentilen.

AGA: 11-89 percentilen.

Tabel 6. Neonatal mortalitet (Piper JM 1996)
Gestationsalder	samlet mortalitet	SGA-mortalitet	AGA-mortalitet
24-26 uger	69%	95%	66%
27-28 uger	46%	82%	42%
29-30 uger	19%	51%	11%
31-32 uger	7%	32%	4%
33-34 uger	4%	22%	2%
35-36 uger	2%	3%	1%

Der var ingen forskel når materialet deltes op på tre femårsperioder.

Frekvensen af kongenitte malformationer var høj, 13-14%, men ens hos AGA og SGA grupperne.

Dopplerflow

Selv om flow i a cerebri media, v umbilicalis, v cava og ductus venosus nok fremover kommer til at indgå som væsentlige variabler i vurderingen af svært præmature med abnormt flow i a umbilicalis, foretages disse målinger i dag nu på ganske få afdelinger. Vi har derfor valgt primært at beskrive, hvorledes flowklasse 1-3 er associeret med dårligt udkomme.

GRIT (Steve Thornton, præsenteret på Course of fetal medicine, London 1999)

Tabel 7. Prognose uden hensyntagen til gestationsalder (GRIT 1999)
	Neonatal mortalitet	Svært handicap ved 2 års undersøgelse	Døde eller svært handicap ved 2 år
Flowklasse 1	5%	4%	11%
Flowklasse 2	15%	9%	25%
Flowklasse 3	30%	16%	38%

Brain sparing.

IQ ved 5 år:      8,8 mindre end IQ i kontrolgruppe

Karsdorp et al 1994

Prospektivt multicenterstudie

Tabel 8. Overlevelse uafhængigt af gestationsalder (Karsdorp 1994)
	Antal	Foetus mortuus	Neonatal mortalitet	Overlevende
Flowklasse  0 & 1	214	3%	1%	96%
Flowklasse 2	178	14%	27%	59%
Flowklasse 3	67	24%	51%	25%

Guidelines:

Tabel 9. Tommelfingerregel for prognose ved præmaturitet hos børn uden misdannelser, chorioamnionitis eller andre belastende forhold
Gestationsalder	24	25	26	27	28	29	32
Overlevelse (II)	40%	50%	60%	70%	80%	90%	>97%
Raske blandt overlevende (II)	40%	50%	60%	70%	80%	90%	>97%
Celeston & surfactant (II)	prognose 1-2 uger bedre end gestationsalder
< 85% af medianvægt (II)	prognose 1 uge dårligere end gestationsalder
< 75% af medianvægt (II)	prognose 2 uger dårligere end gestationsalder

Tabel 10. Prognose relateret til flowklasser (II)
	Perinatal mortalitet	Svært handicap
Flowklasse 0	Odds ratio = 1	Odds ratio = 1
Flowklasse 1	Odds ratio ³ 1	Odds ratio ³ 1
Flowklasse 2	Odds ratio = 4	Odds ratio = 2
Flowklasse 2	Odds ratio = 11	Odds ratio = 4

Information til patienten:

Det skønnes meget vigtigt, at forældrene får samme information af både obstetrikere og neonatologer. Begge bør derfor notere i journalen, hvorledes de har stillet prognosen. Det gælder både, hvis den er angivet i procent, og hvis den er beskrevet i "prosaform."

Referencer:

1 Allen MC, Donohue PK, Dusman AE: The limit of viability - neonatal outcome of infants born at 22 to 25 weeks`gestation. N Engl J Med 1993; 329:1597-601

2 Clausson B, Cnattingius S, Axelson O: Preterm and term births of  small for gestational age infants: a populationn-based study of risk factors among nulliparous women. Br J Obstet Gynecol 1998; 105: 1011-1017

3 Finer NN, Horbar JD, Carpenter JH: Cardiopulmonary resuscitation in the very low birthweight infant: The Vermont Oxford Netwok experience. Pediatrics 1999; 104:428-434

4 GRIT Study Group, the: When do obstetricians recommend delivery for a high-risk preterm growth-retarded fetus? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996;67:121-126

5 Hack M, Horbar JD,Malloy MH, Tyson JE, Wright E, Wright L: Very low birth weight outcomes of the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Network. Pediatrics 1991; 87:587-97

6 Hata T, Kuno A, Akiyama M, Yanagihara T, Manabe A, Miyazaki K: Detection of small-for-gestational-age infants with poor perinatal outcomes using individualised growth assessment. Gynecol Obstet Invest 1999;47:162-165

7 Heionen K, Hakulinen A, Jokela V: Survival of the smallest. Time trends and determinants of motality in a very preterm population during the 1980s. Lancet July 1988; 204-207

8 Kilpatrick SJ, Schlueter MA, Piecuch R, Leonard CH, Rogido M, Sola A: Outcome of infants born at 24-26 weeks’ gestation: I. Survival and cost. Obstet Gynæcol 1997;90:803-808

9 Kok JH, den Ouden AL, Verloove-Vanhorick SP, Brand R. Outcome of very preterm small for gestational age infants: the first nine years of life. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105: 162-8.

10 Langhoff-Roos J, Lindmark G: Obstetric interventions and perinatal asphyxia in growth retarded term infants. Acta Obstet Gynecol Scand 1997;Supplement 165:76:39-43.

11 McIntire DD, Bloom SL, Casey BM, Leveno KJ: Birth weight in relation to morbidity and mortality among newborn infants. N Engl J Med 1999;340:1234-8

12 Phelps DL, Brown DR, Tung B, Cassady G, McClead RE, Purohit DM, Palmer EA: 28-day survival rates of 6676 neonates with birth weights of 1250 grams or less. Pediatrics 1991;87:7-17.

13 Piper JM, Xenakis EM, McFarland M, Elliott BD, Berkus MD, Langer O: Do growth-retarded premature infants have different rates of perinatal morbidity and mortality than appropriately grown premature infants? Obstet Gynecol 1996;87:169-174.

14 Tyson JE, Kennedy K, Broyles S, Rosenfeld CR: The small for gestational age infant: acccelerated or delayed pulmonary maturation? Increased or decreased survival? Pediatrics 1995;95:534-538

15 Wariyar U, Richmond S, Hey E: Pregnancy outcome at 24-31 weeks’ gestation: Neonatal survivors. Arch Dis Childh 1989;64:678-686.

16 Wilcox AJ, Skjærven R: Birth weight and perinatal mortality: The effect of gestational age. Am J Public Health 1992;82:378-382.

17 Karsdorp VHM, Vugt JMG, van Geijn HP, Kostense PJ, Arduini D, Montenegro N, Todros T. Lancet 1994; 344: 1664-8.

18 Piecuch ER, Leonard CH, Cooper BA, Kilpatrick SJ, Schlueter MA, Sola A: Outcome of infants born at 24-26 weeks' gestation: II. Neurodevelopmental
outcome. Obstet Gynecol 1997;90:809-14

19 Finnström o, Otterblad Olausson O, Sedin G, Serenius F, Svenningsen N,
Thiringer K, Tunell R, Wennergren M, Wesström G: The Swedish national
prospective study on extremely low birthweight (ELBW) infants. Incidence,
mortality, morbidity and survival in relation to level of care.Acta
Pædiatr 1997;86:503-11

20 Finnström O, Otterblad Olausson P, Sedin G, Serenius F, Svenningsen N,
Thiringer K, Tunell R, Wesström G: Neurosensory outcome and growth at
three years in extremely low birthweight infants: follow-up results from
the Swedish national prospective study. Acta Pædiatr 1998;87:1055-60

21 Feilberg N, Kamper J et al: ETFOL studiet, upublicerede data