PRÆTERM FØDSEL

                                                       

Revideret i henhold til diskussion på  Sandbjerg 2000 og 2001

 

 

 

ARBEJDSGRUPPENS MEDLEMMER

 

Anita Sylvest Andersen, Anders Atke, Rikke Bek Helmig, Jens Langhoff-Roos, Susanne Ledertoug, Carsten Nickelsen, Niels Jørgen Secher, Anne-Cathrine Shalmi, Jens Svare, Melica Zdravkovic

 

 

 

  DEFINITION-FOREKOMST

 

Præterm fødsel defineres som fødsel ved < 37 ugers gestationsalder. Prævalensen har gennem mange år ligget på 5-6% af alle fødsler. Præterm fødsel kan være spontan (idiopatisk eller kompliceret) eller indi-keret/elektiv. Præterm fødsel er den vigtigste årsag til perinatal mortalitet og –morbiditet (bortset fra mal-formationer).

 

 

 

FORSLAG TIL GUIDELINES

 

DIAGNOSTIK

 

Føtalt fibronectin i vaginal/cervicalsekret

Positiv vaginal FDC-6 (føtalt fibronectin) er associeret til præterm fødsel, specielt i kombination med risikofaktorer og kort cervix længde (<25 mm). Testen kan evt. anvendes til at afgøre, om en gravid med præterme kontraktioner er i egentlig fødsel eller blot har ”false labor”. Resultatet  kan evt. være vejledende for, hvor aktiv man skal være med tokolyse og corticosteroidbehandling.

 

 

Ultralydsmåling af cervix og anlæggelse af cerclage

Transvaginal måling af cervix med ultralyd har vist sig mere nøjagtig end den digitale estimering af cervix-længde. Måling af cervixlængden har desuden vist sig at være en god prediktor  for præterm fødsel, men der er stadig brug for observationelle studier af det optimale tidspunkt for cervixmåling.

Nogle mindre undersøgelser tyder også på at anlæggelse af cerclage ved forkortet cervix kan reducere hyppigheden af præterm fødsel, men vi savner stadig overbevisende resultater fra randomiserede kon-trollerede undersøgelser af cerclage.

 

PRIMÆR PROFYLAKSE  MOD PRÆTERM FØDSEL

Antibiotikabehandling ved asymptomatisk bakteriuri

Undersøgelse for bakteriuri anbefales hos alle gravide ved første kontrol hos egen læge samt evt. i ca. 24. graviditetsuge. Urindyrkning af midtstråleurin er standard-undersøgelsen. Urinmikroskopi eller stix-undersøgelse for nitrit/leukocytter har ret lav sensitivitet.

Antibiotikabehandling er indiceret ved signifikant vækst eller ved vækst af gruppe B streptokokker (GBS). Valg af antibiotikum afhængig af resistensbestemmelse. Enkelte præparater er kontraindicerede ved graviditet. Behandlingsvarighed f.eks. tre dage. Kontroldyrkning efter behandling anbefales.

På Sandbjergmødet 2000 fandt flertallet, at asymptomatisk bakteriuri bør behandles i tre dage (aldrig eengangs-behandling).

 

 

Antibiotikabehandling ved bakteriel vaginose

Screening for bakteriel vaginose (BV) kan som hovedregel ikke anbefales, men kan evt. overvejes i ca. 16-20. graviditetsuge hos gravide med tidligere idiopatisk præterm fødsel. Diagnosen BV stilles når mindst tre af følgende kriterier er opfyldt: homogent, tyndt, adhærent fluor vaginalis, vaginalt pH > 4,5, positiv amintest eller ”clue cells” i wet smear. Alternativt anvendes mikroskopi med vurdering af bakterie-morfologien i et Gram farvet eller ufarvet smear af vaginalsekret. Dyrkning for Gardnerella vaginalis har ingen værdi.

BV kan behandles med Metronidazol p.o. 0,25-0,5 gram x 3  i  7  døgn. 

På Sandbjergmødet 2000 fandt flertallet det ikke tilstrækkeligt dokumenteret, at der bør screenes for bakte-riel vaginose hos gravide med tidligere præterm fødsel.

 

Antibiotikabehandling ved genital kolonisation med gruppe B streptokokker

Screening for vaginal kolonisation med GBS og antepartum antibiotikaprofylakse kan som hovedregel ikke anbefales, men kan evt. overvejes i særlige tilfælde (Sandbjerg guideline 1998).

Intrapartum behandling se nedenfor.

 

Cervixinsufficiens og cervical cerclage

Selv om der er en ganske god dokumentation for at elektiv cerclage gør nytte ved overbevisende anamnese på cervixinsufficiens, er der stadig usikkerhed om, hvilke risikofaktorer som berettiger til dette indgreb.

Nogle mindre undersøgelser tyder også på at anlæggelse af cerclage ved forkortet cervix (sonografisk) kan reducere hyppigheden af præterm fødsel, men vi savner stadig overbevisende resultater fra randomiserede kontrollerede undersøgelser af cerclage.

Effekten af subakut/akut cerclage ved manifest cervixinsufficiens i forhold til konservativ behandling (sengeleje) er endnu ikke belyst i randomiserede kontrollerede studier.

 

Transabdominal cerclage

Indikation:

Kongenitte defekter af cervix eller lacerationer efter indgreb eller fødsel

Tidligere kirugisk afkortning af cervix

Tidligere mislykket transvaginal cerclage

 

Præoperativ undersøgelse før graviditet:

Hysteroskopi eller HSG for at udelukke intrauterin malformation/fibrom.

Podning fra cervicalkanalen for patogene bakterier  (Chlamydia <30 år, gk og gruppe B streptokokker)

 

Operationsprocedure:

Gennem Pfannestiel incision åbnes peritoneum vicerale på overgangen til blæren, og blæren skubbes ned. Parametriet ved istmus blotlægges og a. uterina identificeres. Mens arterien skubbes lateralt og assistenten løfter uterus op føres cerclagebændelet med Dechamp bagfra gennem parametriet tæt på uterus, medialt for arterien ved overgangen mellem cervix og corpus uteri  på højre og venstre side.

Bændelet samles med en passende stramning med en suturrække, eller kan evt. samles i en knude.

Samlingen af bændelet foretages på uterus forside, således at den dækkes af blæreperitoneum , men bændelet kan også knyttes på bagsiden i fossa Douglassi. Efter at have sikret hæmostasen sutureres blæreperitoneum, og cerclagebændelet ligger nu intraperionealt på uterus bagside lige over de sakrouterine ligamenter, og extraperitonealt på uterus forside under blæreperitoneum.  

 

Operationen kan foretages før patienten bliver gravid, eller tidligt i graviditeten (6-12 uge). Cerclagen er sædvanligvis permanent, således at alle senere fødsler må foregå ved sectio, og aborter efter 14.uge ikke kan afsluttes vaginalt. Cerclagen kan fjernes sent i graviditeten gennem  kolpotomi, specielt hvis bændelet er samlet bag uterus i fossa Douglassi.

Såfremt podninger er negative, er der ikke indikation for peroperativ antibiotikaprofylakse.

 

Komplikationsrisiko:

Ved anlæggelse forud for graviditet:

Sterilitet. (tvivlsom dokumention)

Peroperativ blødning (mindre risiko end under graviditet)

 

Ved anlæggelse under graviditet (5.uge. til 16. uge.):

Abort under eller efter opr. ( 5 -12%)

IUGR (tvivlsom dokumentation)

Peroperativ blødning

 

Ulemper ved indgrebet:

Barnet skal fødes ved sectio, og evt abort kan ikke gennemføres vaginalt efter 14 uge uden cerclagen fjernes ved operation (laparoskopisk ?) eller kolpotomia post.

 

Efterkontrol:

Patienten bør under graviditeten kontrolleres hyppigt specielt med henblik på cervikale forhold. Kontrollen kan foretages ved ultralyd med måling af cervixlængde eller ved vaginal eksploration.

 

Rygeafvænningsprogram

Alle gravide rygere bør informeres om risici ved rygning i graviditeten og tilbydes deltagelse i et organiseret rygeafvænningsprogram, der omfatter information, rådgivning og vejledning. Hvis det er muligt bør en rygende partner også deltage. Storrygere bør tilbydes nikotinsubstitution (tyggegummi, plaster).

 

 

BEHANDLING VED TRUENDE PRÆTERM FØDSEL

 

Antibiotika ved præterm vandafgang (og evt. præterm veaktivitet) (se Sandbjerg guideline ang. PPROM)

Penicillin 1 mio IE x 3 p.o.i 3-7 døgn  (gerne iv det første døgn)

Eller

Ampicillin 500 mg x 3 p.o. i  3-7  døgn (gerne ampicillin iv 1 gram x 3 det første døgn)

Evt. i kombination med:

Metronidazol p.o. 500 mg x 3  i  3-7  døgn (gerne metronidazol suppositorium 500 mg x 3 det første døgn)

Ved penicillinallergi kan penicillin/ampicillin erstattes af erytromycin 500 mg per dosis.

 

Antibiotika ved præterm fødsel (profylakse mod neonatal GBS sepsis)

Under selve fødslen (orificium > 4 cm) gives:

Penicillin 5 mio IE iv initialt + 2 mio IE hver 4.-6. time indtil fødslen. Ved tidligere type I penicillin allergisk reaktion erytromycin  500 mg iv hver 6. time indtil fødslen. Ved andre typer penicillin allergi Zinacef iv 1,5 gr hver 8. Time.

Ved sectio gives kun initialdosis.

 

Corticosteroider

Betamethason/Dexamethason 12 mg i.m. straks samt efter 12-24 timer (24-34 uger)

Efter de to første injektioner foretrækker nogle at give 12 mg een gang hver uge.

                     

Tokolyse

Tokolyse er indiceret ved regelmæssige kontraktioner med påvirkning af de cervikale forhold (med/uden vandafgang) ved gestationsalder mellem 24+0 uger og til 32-34 fulde uger.

Tokolyse er kontraindiceret ved feber eller anden mistanke om chorioamnionitis, mistanke om abruptio placentae eller føtal distress.

Behandlingen gives primært for at opnå fuld effekt af Celeston og antibiotika.

Præparatvalg

Atosiban (Tractocile®.) er en oxytocin antagonist ligeværdig med betamimetika med hensyn til tokolytisk succesrate, men har klare fordele i form af signifikant færre og ikke så alvorlige bivirkninger. Specielt ingen risiko for lungeødem samt mindre diabetogen effekt end betamimetika.

Anbefales således på linie med betamimetika, med vægt på den gunstige bivirkningsprofil, og bør under alle omstændigheder være first choice hos diabetikere og ved tidligere svære bivirkninger af betamimetika.  Såfremt betamimetika er valgt som first choice, men giver svære bivirkninger, kan man direkte skifte over til atosiban. Opmærksomheden henledes dog på, at data for gemelli samt ved GA < 28 uger er usikre grundet små inklusionstal, og at der ikke foreligger undersøgelser af atosibans effekt ved vandafgang.

 

Procedure:

Tractocile® behandling foregår i 3 trin, alle intravenøst:

Trin

Procedure

Hastighed

Atosiban dosis

1

Bolus 0,9 ml (7,5 mg/ml)

I løbet af 1 min

  6,75 mg

2

Mætningsinfusion (0,75 mg/ml)

24 ml/time i 3 timer

18 mg/time

3

Vedligholdelsesinfusion (0,75 mg/ml)

8 ml/time i op til 45 timer

  6 mg/time

Bolusinjektion: 0,9 ml Tractocile® ampul.

Mætnings- og vedligeholdelsesinfusion: 2 ampuller à 5ml Tractocile® 7,5 mg/ml tilsættes 90 ml isot. NaCl infusionspose.

Trin 3 kan afsluttes når som helst (typisk når celestondækning er opnået, eller ved behandlingssvigt). Samlet behandlingstid højst 48 timer.

Betamimetika (Bricanyldrop) se Sandbjerg guideline om tokolyse 1999.

Indometacin kan anvendes ved gestationsalder under 32. uge i kombination med betamimetika/Atosiban eller som alternativ ved bivirkninger. F.eks. Confortid suppositorier 100 mg som bolus efterfulgt af 50 mg x 3 i højst 2 døgn.

 

Fødselsmåde ved ekstremt for tidlig fødsel (24 uger til 28 uger)

Man kan ikke på det foreliggende anbefale en bestemt fødselsmåde til kvinder, der er i risiko for fødsel af et extremt for tidligt født barn i hovedstilling. Det må indtil videre afhænge af det enkelte fødesteds tradition. Det er uafklaret, om man kan drage paralleller fra Hannah et al ´s studie om forløsning af fostre i underkrop-præsentation ved termin til forløsning prætermt.

 

 

 

VURDERINGER

 

BAGGRUND

Hyppigheden af præterm fødsel har været uændret i mange år (1). Forklaringen kan være, at en del præterme fødsler er uundgåelige, og at den nuværende profylakse mod præterm fødsel (primær/sekundær) ikke er optimal. En række faktorer synes at  øge risikoen for præterm fødsel: ung alder, dårlige sociale forhold, tungt eller stressende arbejde, lav prægravid vægt eller manglende vægtstigning i graviditeten, rygning, tidligere conisation, tidligere præterm fødsel, tidligere cervixinsufficiens, malformationer af uterus, flerfold graviditet, hydramnios, vaginalblødning og pyelonephritis, bakteriuri og vaginale infektioner (2). I det følgende beskrives metoder til at identificere risikogrupper og til intervention hos asymptomatiske gravide eller gravide med præterm veaktivitet eller vandafgang (PPROM).

 

DIAGNOSTIK

Føtalt fibronectin i vaginal/cervicalsekret

Føtalt fibronectin er et basalmembran protein, der produceres af føtalt og placentært væv. Formentligt får det de føtale hinder til at adhærere til endometriet. Tilstedeværelsen af føtalt fibronectin i cervix og vagina sent i 2. trimester skyldes angiveligt et brud imellem chorion-decidua (3). Undersøgelsen for føtalt fibronectin i vaginal/cervikalsekret er blevet foreslået som en følsom metode til at prædiktere præterm fødsel. En meta-analyse af 15 studier, hvor der er inkluderet både asymptomatiske gravide og gravide med præterm veaktivitet, konkluderer, at en positiv fibronectin test havde begrænset nøjagtighed mht at prædiktere præterm fødsel (4). En anden undersøgelse (5) konkluderer derimod, at cervico/vaginal føtalt fibronectin er en af de mest effektive prædiktorer for præterm fødsel hos kvinder med symptomer på præterme veer. Revah et al (6) finder, at en negativ test hos symptomatiske kvinder er egnet til at udelukke fødsel indenfor de næste 7-10 dage. Faron et al. (7) konkluderer i en meta-analyse, at føtalt fibronectin i cervicovaginalt sekret er associeret til præterm fødsel i både høj og lavrisiko gravide. I en nyere undersøgelse af gravide med truende for tidlig fødsel fandt man, at brugen af fibronectin test medførte signifikant færre indlæggelser for præterm fødsel, kortere indlæggelser, mindre brug af tokolyse og færre udgifter. Der var ingen negativ effekt på udkommet for børnene (8). Senest har Goldenberg et al. (9) undersøgt vaginal fibronectin hos 13.360 tidligt gravide og fundet, at forhøjede værdier i 13-22 uge er associeret med signifikant øget risiko for præterm fødsel især før 28 uge.

I ”The Preterm Prediction Study”, hvor man vurderer gentagelsesrisikoen  for spontant præterm fødsel fandt man, at såvel cervikallængden bedømt ved vaginal UL, som føtalt fibronectin udsiger noget om risikoen for gentagen for tidlig fødsel. (10). I samme undersøgelse er fundet at kombinationen af kort cervix længde, tidligere præterm fødsel og positiv fibronectin test i 23-24 uge er tæt associeret til PPROM i den nuværende graviditet (11). Tilsvarende konkluderer Crane et al (12), at kombinationen af risikofaktorer, herunder afkortning af cervix, og positiv fibronectintest forudsiger præterm fødsel. 

 

PRIMÆR PROFYLAKSE MOD PRÆTERM FØDSEL

 

Antibiotikabehandling ved asymptomatisk bakteriuri

Asymptomatisk bakteriuri forekommer hos 3-10% af alle gravide, og op mod halvdelen af gravide med bakteriuri udvikler pyelonefritis (13) Adskillige kohorte- og case-control studier har undersøgt relationen til præterm fødsel/lav fødselsvægt. En metaanalyse fra 1989 viser, at  ubehandlet asymptomatisk bakteriuri er korreleret til lav fødselsvægt (17 cohorte-studier) og præterm fødsel (4 studier)(13).

To meta-analyser har vist, at antibiotikabehandling ved asymptomatisk bakteriuri kan reducere risikoen for pyelonefritis (OR 0,25 95%CI 0,19-0,32)(14) samt risikoen for  fødsel af barn med lav fødselsvægt (OR 0,52 95%CI 0,38-0,70 (13) eller præterm fødsel OR 0,60 95%CI 0,45-0,80 (14). Korttids- og langtidsterapi synes at være lige effektivt (15). Det er uklart, hvornår i graviditeten det er mest hensigtsmæssigt at screene for bakteriuri, og om urindyrkning bør gentages efter behandling .

 

Antibiotikabehandling ved cervikal/vaginal mikrobiel kolonisation

Kolonisation af vagina/cervix med Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Gardnerella vaginalis, Bacteroides sp., Staphylococcus aureus, gruppe B streptokokker samt bakteriel vaginose er i en del arbejder korreleret til præterm veaktivitet, PPROM, præterm fødsel, lav fødselsvægt og perinatale infektioner (2).

Effekten af behandling med erytromycin ved vaginal kolonisation med mycoplasmer hos gravide er undersøgt i to studier. Det ene fandt, at antibiotikabehandling medførte   en reduktion i hyppigheden af lav fødselsvægt, mens der ikke var nogen effekt i et nyere studie (16).

To undersøgelser har vist, at Erytromycinbehandling  ved vaginal kolonisation med Chlamydia trachomatis kan reducere risikoen for fødsel af børn med lav fødselsvægt samt reducere hyppigheden af præterm fødsel og øge middel fødselsvægt (16).

Nogle få studier påviste, at profylaktisk behandling med metronidazol eller metronidazol plus erytromycin hos gravide med bakteriel vaginose og høj risiko for præterm fødsel kan reducere risikoen for præterm fødsel (16) Det samme er fundet ved behandling med clindamycin i en population med moderat øget risiko for præterm fødsel (16). Andre studier har dog ikke påvist nogen effekt på graviditetsudfald (16). En helt ny stor undersøgelse, der omfattede 1.953 gravide med asymptomatisk bakteriel vaginose kunne heller ikke påvise nogle signifikante virkninger af metronidazolbehandling, hverken i det totale materiale eller i subgruppen af gravide med tidligere præterm fødsel. (17). En meta-analyse (18) af 5 studier (excl. (17)) viser, at antibiotikabehandling (oral/vaginal) ved BV reducerer risikoen for præterm vandafgang (OR 0,48 95%CI 0,25-0,92), men ikke for præterm fødsel (18). Oral antibiotikabehandling, (men ikke vaginal behandling) reducerer risikoen for både PPROM og præterm fødsel, og det samme gælder for antibiotikabehandling ved BV blandt gravide med tidligere præterm fødsel (3 studier)  Der er ikke påvist nogen signifikant effekt på neonatal morbiditet

Et lille studie har fundet, at profylaktisk penicillinbehandling hos gravide med gruppe B streptokokker i urinen kan reducere hyppigheden af præterm fødsel, men et større studie har ikke fundet nogen effekt af antibiotikaprofylakse hos gravide med GBS i vagina/cervix (Sandbjerg guideline GBS). Antepartum antibiotikabehandling af GBS bærere kan ikke forhindre neonatal GBS sepsis, og der er ingen evidens for en effekt af profylaktisk antibiotikabehandling hos gravide, der tidligere har haft en perinatal GBS komplikation (Sandbjerg guideline GBS). Intrapartum antibiotikaprofylakse til kvinder, der er koloniserede med GBS på fødselstidspunktet, kan mindske risikoen for neonatal GBS sepsis; regimet anbefales til alle med præterm fødsel, langvarig vandafgang, feber under fødslen, GBS - bakteriuri og hos gravide der tidligere har født et barn med neonatal GBS infektion (Sandbjerg guideline ang. GBS-syndrom)

 

 

 

 

Cervixinsufficiens og cerclage.

Definition og forekomst af cervixinsufficiens

Cervixinsufficiens (CI) defineres som smertefri dilatation og opblødning af cervix uden uterine kontraktioner under graviditet. Er der symptomer vil det typisk være tyngdefornemmelse og udflåd. Cervixinsufficiens kan desuden være årsag til PPROM. Cervixinsufficiens ses i 0,1-1% af alle graviditeter og forårsager 16-25% af

graviditetstab i 2. trimester (19). Anamnestisk vil der typisk være flere aborter eller fødsler i andet trimester

forudgået af symptomfri cervikal dilatation og evt. PPROM (20).

Cervixinsufficiens kan erkendes på baggrund af 1) prægravide risikofaktorer (obstetrisk anamnese, Hegar test/HSG), 2) fund ved ultralydskanning og 3) klinisk undersøgelse (inspektion og palpation).

Tilsvarende kan behandlingen indebære:

1.      Elektiv cerclage (anamnestisk betinget)

2.      Subakut cerclage (sonografisk betinget)

3.      Akut cerclage (klinisk betinget)

 

Diagnostik

Nogle tilfælde af CI kan diagnosticeres hos en ikke gravid kvinde v.h.a. Hegar test (orificium passabelt for Hegar 8) eller HSG (orificium >8mm) (21).Hos den gravide findes collum afkortet og blød, og evt. med dilateret orificium internum og/eller evt. med synlige membraner.

Flere undersøgelser har vist en sammenhæng med cervical længden målt ved hjælp af transvaginal ultralyd i 23 fulde uger og risikoen for præterm fødsel (22,23,24). Lignende sammenhæng mellem cervical længden vurderet ved vaginal eksploration og risikoen for præterm fødsel kan ikke påvises (23,25,26).

Transvaginal ultralydskanning kan således bruges til at påvise de graviditeter, der er i høj risiko for præterm fødsel og kan dermed formentlig også bruges til at identificere de gravide, der kan have gavn af en  subakut/akut cerclage. Fordelen ved at forbeholde cerclageanlæggelse til gravide med sonografiske eller kliniske tegn på CI ville være en reduktion i antallet af indgreb. Dette ville dog kræve en tæt opfølgning af risikogravide med regelmæssige ultralydskanninger af cervix. Ultralydkontrol og kun cerclage ved eventuelle forandringer kan således være et fremtidigt alternativ til elektiv cerclage ved mistanke om CI (27). Ved anlagt elektiv cerclage og efterfølgende afkortning af cervix og/eller dilatation af orificium interna (funneling)  påvist ved ultralyd kan fødselstidspunktet muligvis udskydes ved re-cerclage (25).

 

 

Cerclageteknikker:

Der findes bl.a. følgende teknikker:

·        McDonald (nem at udføre)

·        Shirodkar

 

Der er ikke sikker dokumentation for, at den ene teknik er bedre end den anden (28). Alvorlige komplikationer til cerclage, ud over graviditetstab, er sjældne (< 1%), men der er fundet en signifikant øget hyppighed af cervikale lacerationer og pueperal pyreksi (20,28). Risikoen for graviditetstab i forbindelse med anlæggelse af elektiv cerclage angives til ca. 2% (28)

 

 

Elektiv/profylaktisk cerclage

Elektiv vaginalt anlagt cerclage anlægges i 14. (-20.) uge under en graviditet med tilstedeværelse af risikofaktorer for CI.

Der er fire publicerede RCT af elektivt vaginalt anlagt cerclage, hvoraf den ene omhandler tvillinge-graviditeter. De øvrige tre er:

1. Final Report of MRC/ RCOG 1993: Multicentre randomised trial of cervical cerclage (29). Den inkluderer 1292 gravide hvor inklusionskriteriet er, at obstetrikeren er i tvivl om, hvad han skal gøre. Et flertal, 70% af kvinderne, havde dog en anamnese tydende på CI.

2. Rush et al.(30) publicerede i 1984 en kontrolleret undersøgelse af 194 kvinder med høj risiko for sen abort/præmatur fødsel.

3. Lazar et al (31) publicerede i 1984 en undersøgelse af 506 kvinder med middel/lav risiko for anden trimester tab.

I RCOG-studiet (29) indebar cerclageanlæggelse en reduktion i hyppigheden af præterm fødsel (< 33 uger) svarende til en OR på 0.67 (0.47–0.97). Ved elektiv cerclage efter 2. trimester tab og/ eller præterm fødsel var OR for fødsel før 33. uge  0,61 (0,40-0,93)(29). Denne undersøgelse inkluderer ikke alle graviditeter med sikre tegn på cervixinsufficiens men kun de, hvor man var i tvivl om, hvorvidt cerclage skulle tilbydes eller ej. Således kan man måske nok forvente sig en større effekt end den udregnede ved cerclageanlæggelse hos alle med mistanke om cervixinsufficiens.  I de retrospektive undersøgelser, som er kontrolleret, er der tradition for at de gravides tidligere graviditeter anvendes som kontroller (21,28,32,33, 34,35,36,37) Problemet med den type undersøgelser er, at kvinder med sen abort/præterm fødsel vil gennemføre den næstkommende graviditet til termin i 85% af tilfældene ved een sådan hændelse og i 70% af tilfældene ved to sådanne hændelser (30). Derfor giver dette design risiko for at den effekt man tilsyneladende finder af cerclage,  kan tilskrives den gode prognose der er for at fortsætte til terminen i en næste spontant forløbende graviditet. Imidlertid har en retrospektiv undersøgelse (28) fundet, at graviditeter med cerclageanlæggelse efter to tidligere anden trimester tab/tidligere effekt af cerclage havde bedre prognose end de, hvor cerclagen blev anlagt efter et anden trimester tab. Denne forskel kunne tyde på at der både er effekt af cerclage ved CI, og at tilfælde med to tidligere anden trimester tab har en større sandsynlighed for at have genuin CI.

 

Subakut cerclage ved forkortet cervix

Der foreligger to randomiserede studier og tre andre kontrollerede undersøgelser af anlæggelse af subakut cerclage ved sonografiske tegn på CI. Udfaldene er divergerende. To, herunder et randomiseret studie finder ingen forskel (38,39), hvorimod de tre andre har fundet en forlængelse af graviditeten efter cerclage (40,41,42). Alle fem undersøgelser omfatter et lille antal patienter.

 

Akut cerclage ved manifest cervixinsufficiens

Ved manifest CI hos gravide kan man ved gynækologisk undersøgelse finde dilatation af orificium og synlig hindeblære uden uterine kontraktioner. Ved anlæggelse af akut cerclage er der tradition for at give profylaktisk antibiotika og tokolyse. Lungemodnende behandling kan også være relevant.

Der er ingen RCT som sammenligner brug af akut cerclage og sengeleje. Derimod foreligger en kontrolleret undersøgelse af Olatubosun et al. (43), hvor kvinder, der valgte sengeleje, blev sammenlignet med de, der fik akut cerclage. Undersøgelsen viser, at kvinder med cerclage opnåede længere gestationsalder, men der var ingen sikker forbedring af den perinatale mortalitet. Retrospektive opgørelser viser, at succesraten ved akut cerclage virker til at være omvendt proportional med gestationsalderen ved cerclageanlæggelse, orificiums åbningsgrad og de cervikale forandringer (35,44,45).

 

Sammenlignende retrospektive studier

En enkelt undersøgelse (34) har forsøgt at sammenligne udfaldet af grupper, der har fået anlagt elektivt, subakut og akut cerclage. De har fundet, at prognosen er bedst ved elektivt og dårligst ved akut cerclage. Tilsvarende sammenligner en anden undersøgelse subakut med akut cerclage og finder både en forøget gestationsalder og en nedsættelse af den perinatale mortalitet/morbiditet i den førstnævnte gruppe (46). En tredie undersøgelse har fundet, at ultralydkontrol og cerclage ved eventuelle forandringer er et muligt fremtidigt alternativ til elektiv cerclage ved mistanke om CI (27). Da de populationer, som ligger til grund for de tre indgrebstyper, ikke er sammenlignelige, kan man desværre ikke drage nogle konklusioner vedrørende en generel politik for cerclageanlæggelse.

 

 

Transabdominal cerclage til behandling af  cervixinsufficiens.

Siden 1950erne er der beskrevet vaginale indgreb med anlæggelse af transvaginal cervical cerclage. I 1965 beskrev  Benson & Durfee (47) en transabdominal operation til anlæggelse af cerclage.

Indikationer for transabdominal cerclage (48,49) er, at der foreligger anatomiske/patoanatomiske foran-dringer af collum. (medfødte eller forårsaget af tidl. kirurgi) som umuliggør transvaginal cervical cerclage. Desuden tidligere anden trimester abort eller præterm fødsel, hvor transvaginal cervical cerclage er forsøgt uden succes.

Der er forskellige komplikationer til indgrebet som blødning, sterilitet (et enkelt materiale11,1% (50), flere andre meget lille), abort  (5%-12%(50,51)), intrauterin fosterdød (3,7% (50)) og IUGR (49). Desuden er der den ulempe, at der altid skal laves 2 indgreb nemlig anlæggelse af cerclage og sectio eller cerclagefjernelse ved fødsel.

I  1991 udsendte Novy (52) spørgeskema til 405 medlemmer af  Society of Perinatal Obstetricians og fandt, at 96% havde kendskab til operationen, men kun 35% havde udført indgrebet. Ingen havde foretaget mere end 10 operationer.

Resultat er angivet nedenfor

 

                                                                 No                  %

 

                      Respondents                         248                 57

                      Perform TCIC   86                  35

                      TCIC procedures                    404                 -

                      Before pregnancy                  43                  11

                      First trimester  112                 28

                      Second trimester                   249                 61

                      Fetal survival rate                   -                     87

                      Premature births                    118                 25

                      Term births      360                 75

 

 

Ved gennemgang af litteraturen kan der findes 18 arbejder, som beskriver effekten af transabdominal cerclage. Der findes ingen randomiserede undersøgelser. De fleste opgørelser er små og kun 2 opgørelser omhandler 50 patienter. De fleste undersøgelser (70%) vedrører cerclage anlagt under graviditeten fra 6. til 16.uge. Før cerclageanlæggelsen havde patienterne gennemsnitlig fået et levende barn efter 20% af graviditeterne,  mens graviditeter efter cerclageanlæggelsen resulterer i et levende barn hos 86%.

Tidspunktet for anlæggelsen af cerclage, før graviditeten eller tidligt i graviditeten, synes ikke at have betydning for operationsresultatet.

Komplikationerne er beskrevet i en del arbejder. Der synes kun at være sporadiske komplikationer ved  operationen, I få tilfælde med blødning på op til 500 ml. Der er ikke beskrevet tilfælde, hvor der måtte foretages hysterektomi på grund af blødningskomplikation ved indgrebet. Der er beskrevet spontane aborter i forbindelse med eller umiddelbart efter indgrebet, når det er udført under graviditeten. I nogle materialer er denne hyppighed angivet til 5-12%. Hos patienter, der er opereret før graviditeten, beskrives i et af materialerne en hyppighed af sekundær sterilitet på 11%. I flere materialer er der beskrevet tilfælde med IUGR, som skønnes forårsaget af utilsigtet ligatur af a. uterina.

 

 

                                                                                                                    under                  Før                                                    procent (%)

                                                                                Antal pt.                      Graviditet           Graviditet             levendefrdte børn

 

                                                                                           (No.)                       (No.)                     (No.)              Før opr.      Efter opr

 

                             Benson & Durfee 1965 (47)              10                             9                            1                      11                 82

                             Ardillo 1969 (53)                                  11                             0                            11                    1                   29

                             Watkins 1972 (54)                                 2                              2                             0                      55                100

                             Mahran 1978 (55)                                10                           10                            0                      10                70

                             Loock  1980 (56)                                  3                               1                            2                                           100

                             Olsen & Tobiassen 1982 (57)          29                           17                            12                    12               91,4

                             Novy 1982 (58)                                     16                           15                             1                      24               95

                             Wallenburg & Lotgering 1987 (59)   14                           13                             1                      16               94                        Herron & Parer 1988 (60)                                     8                              8                              0                      15               85

                             Marx 1989 (48)                                       1                              0                              1                      28,6            100

                             Borruto & Ferraro 1990 (50)              54                             0                              54                   79,6

                             van Dongen PWJ &

                             Nijhuis JG 1991 (49)                          16                            16                            0                       36              96                        Novy 1991 (52)                                              20                            20                            0                       21              89

                             Gibb  & Salaria 1995 (51)                  50                            50                            0                       6,1             85,2

                             Topping  & Farquharson 1995 (61)  6                              6                               0                       5,5             83,3

                             Sidhu et al 1997 (62)                          12                           12                             0                       20,4           94

                             Antony GS, et al 1997 (63)                 13                           13                             0                       16              86,6

                             Turnquest  et al 1999 (64)                 11                           11                             0                        36             83

                            

                             ialt                                                           286                       203                              83                (19,6) (85,7)                            

 

 

 

 

Rygeophør

Tobaksygning i graviditeten øger risikoen for fødsel af barn med lav fødselsvægt, præterm fødsel, abruptio placentae og perinatal død (65). Effekten af rygeafvænningsprogrammer rettet mod gravide er undersøgt i adskillige kontrollerede studier (65). Programmerne omfattede blandt andet information om risici ved ryg-ning i graviditeten og fordelene ved rygeophør, samt rådgivning og vejledning om rygeophør. Ingen af de nævnte studier anvendte nikotinsubstitution (65). En meta-analyse viser at programmerne medfører mindre rygning i graviditeten, en signifikant reduktion i lav fødselsvægt (OR 0,80 95%CI 0,67-0,95), en signifikant reduktion i præterm fødsel (OR 0,83 95%CI 0,69-0,99) og øgning i middel fødselsvægt (65). Der var ingen effekt på perinatal mortalitet. Brug af nikotinsubstitution til gravide er kontroversiel, og effekten er ikke undersøgt i større studier (65). Formentlig er der større risiko for graviditetskomplikationer ved et fortsat stort tobaksforbrug end ved nikotinsubstitution (66).

 

BEHANDLING VED TRUENDE PRÆTERM FØDSEL

 

Antibiotikabehandling ved præterm veaktivitet

Mindst 14 kontrollerede studier (16) har undersøgt effekten af antibiotikabehandling ved præterm veaktivitet. En metaanalyse af syv studier fandt ingen signifikant effekt af antibiotika på neonatale komplikationer (67) En anden meta-analyse (68) viste, at antibiotikabehandling medførte en signifikant forlængelse af graviditeten, en reduceret hyppighed af: chorioamnionitis/endometritis (OR 0,59 95%CI 0,36-0,97) og af neonatal nekrotiserende enterokolitis (OR 0,33 95%CI 0,13-0,88), samt en øget perinatal/neo-natal mortalitet (OR 3,36 95%CI 1,21-9,32). Sidstnævnte fund kræver nærmere undersøgelse. En stor randomiseret undersøgelse (ORACLE), som er ved at være afsluttet, vil forhåbentlig kunne afgøre, hvorvidt der er sikker evidens for en effekt af antibiotikabehandling ved præterm veaktivitet.

 

Antibiotikabehandling ved præterm vandafgang

Femogtyve studier (16) har undersøgt effekten af antibiotikabehandling ved præterm vandafgang. To metaanalyser viser, at antibiotikabehandling medfører en signifikant reduceret risiko for fødsel indenfor syv dage efter randomisering (OR 0,43 95%CI 0,33-0,57) (69), reduceret hyppighed af chorioamnionitis (OR 0,54 95%CI 0,42-0,69)(69) - endometritis (OR 0,63 95%CI 0,41-0,97) (70)- neonatale infektioner (OR 0,62 95%CI 0,45-0,86)(69) - pneumoni (OR 0,32 95%CI 0,11-0,96)(70), intraventrikulær hæmorrhagi (OR 0,65 95%CI 0,45-0,92)(70), samt nedsat behov for ventilation > 28 dage (OR 0,54 95%CI 0,36-0,81)(69).

 

Corticosteroider

Cochrane databasen (71) analyserer 18 studier omfattende mere end 3700 børn. I hovedanalysen skelnes ikke imellem patienter med præterm veaktivitet/PPROM/elektiv forløsning. Antenatal steroidindgift til kvinder, der forventes at føde prætermt var associeret med en  signifikant reduktion i perinatal mortalitet (odds ratio (OR) 0.60, 95%CI 0.48-0.75) og en signifikant reduktion i hyppigheden af respiratorisk distress syndrom (RDS)(OR 0.53 95%CI 0.44-0.63); ved fødsel indenfor to døgn eller mere end 7 døgn efter steroid-indgift var der ingen signifikant effekt på hyppigheden af RDS. Steroidindgift medførte desuden en signifikant reduceret hyppighed af intraventrikulær blødning hos præterme børn. Der er ingen øget risiko for maternel eller neonatal infektion. Der er ikke undersøgelser nok til at evaluere praksis med gentagne doser af corticosteroid til kvinder, der forbliver uforløste, men stadig er i fare for fødsel inden udgangen af 34. gestationsuge.

 

Tokolyse

Atosiban(1-deamino-2-D-tyr[Oet]-4-thr-8-orn-oxytocin)(Tractocile®) er en selektiv oxytocin antagonist og frigivet i Danmark i foråret 2000 til aktiv behandling af truende præterm fødsel (tokolyse).

Akerlund et al. (72) rapporterede i 1987 effekt af atosiban på 13 kvinder med præterme veer, med effekt på alle patienter, og efterfølgende er der lavet adskillige fase I og fase II studier, resumeret og samlet af Schubert (73). Generelt synes atosiban at udvise tokolytisk effekt med succesrate sammenligneligt med gængse tokolytika. Bivirkningerne er beskedne, hyppigst kvalme eller hovedpine hos mater. Atosiban passerer kun dårligt placenta, og udviser også derfor meget ringe påvirkning af fosteret.

Romero et al. (74) publicerede et randomiseret, dobbelt blindet studie af atosiban (n=246) overfor placebo (n=255). Konklusionen var at signifikant flere i atosibangruppen ³ 28 uger bevarede graviditeten op til 7 døgn uden behov for gængse tokolytika end i placebogruppen. Derimod var der ingen forskel på bivirkninger samt perinatal morbiditet / mortalitet mellem atosiban og placebo, og ved GA < 28 uger (med ret få inkluderede) var der ikke sikker effekt i forhold til placebo.

Valenzuela et al. (75) har i en RCT over vedligeholdelsesbehandling med enten atosiban (n=252)  eller placebo (n=251) efter vellykket akut tokolyse med atosiban vist en signifikant effekt af atosiban, som forlængede graviditeten 32,6 dage overfor placebo med 27,6 dage. Imidlertid er der her tale om en selekteret gruppe med initial effekt af atosiban.

En stor meta-analyse af  3 RCT med atosiban overfor 3 forskellige betamimetika (ritodrine, terbutalin og salbutamol) inkluderer i alt 733 patienter med aktiv truende præterm fødsel i 23 – 33 fulde uger, heraf 104 gemelli (76). Dette er den største randomiserede multicenter-undersøgelse over behandling af præterme veer til dato, og konkluderer at atosiban ved singleton graviditet er ligeværdigt med betamimetika m.h.t. forlængelse af graviditeten i 48 timer samt 7 dage. Derimod er der signifikant færre bivirkninger af atosiban, og alvorlige bivirkninger som lungeødem synes ikke at være en risiko overhovedet ved atosiban. Desuden har atosiban væsentlig mindre diabetogen effekt end betamimetika. For gemelli gravide er tallene små og usikre. I undersøgelsen var kun inkluderet kvinder uden vandafgang. Parallelt med andre studier kan der ikke påvises nogen forskel på neonatalt outcome i øvrigt mellem atosiban og betamimetika.

Sammenfattende tegner sig et billede af et nyt tokolytikum ligeværdigt med betamimetika i effekt målt som forlængelse af graviditeten i 2 og 7 dage, men med signifikant færre maternelle og foetale bivirkninger end betamimetika, og dermed færre behandlingssvigt grundet bivirkninger. Effekten ved gemelli graviditet, ved vandafgang, samt ved GA < 28 uger er dog ikke sikkert belyst.

Betamimetika: En metaanalyse (77) inkluderer 16 studier, hvor der indgår kvinder med præterm fødsel med eller uden vandafgang. Næsten alle studier anvendte initialt parenteral administration af betamimetika efterfulgt af peroral vedligeholdelsesbehandling. Tokolytisk behandling medførte signifikant reduceret risiko for fødsel indenfor et døgn (OR 0.29 95%CI 0.21-0.41), fødsel indenfor 2 døgn (OR 0.59 95%CI 0.42-0.83) og præterm fødsel (OR 0.71 95%CI  0.53-0.96).

Metaanalyser viser, at tokolytisk behandling hverken har effekt ved PPROM uden veer eller ved veaktivitet efter PPROM (78).

Indomethacin: Retrospektive studier har vist, at indomethacin kan hæmme veer (79), men indomethacin har formentlig ingen effekt ved veaktivitet efter PPROM (78).

Teoretisk kan indomethacin have følgende virkninger på fostret: oligohydramnios, forsnævring/aflukning af ductus arteriosus, pulmonal hypertension og nyrepåvirkning. I en analyse fra 1997 synes det dog, at fordelene ved indomethacin overstiger de potentielle risici for fosteret ved gestationsalder under 32 uger (80).

 

Fødselsmåde ved extremt for tidlig fødsel

Påstanden om, at elektivt  sectio skulle kunne reducere risikoen for føtal eller neonatal død og kronisk morbiditet er blevet mødt med den modsatte påstand om, at en sådan fremgangsmåde fører til iatrogen præterm fødsel og risiko for alvorlig maternel morbiditet.

Cochrane meta-analyse (81): Inklusion: Kvinder i fødsel før 37. uge uanset fosterpræsentationen. Intervention: Elektiv sectio versus ekspekterende behandling med sectio på klar klinisk indikation hos højrisiko gravide. Der findes ingen isolerede studier/analyser af specielt fødsler før 28. graviditetsuge. Resultater: Fem studier med 104 kvinder indgik. Alle studier havde rekrutteringsproblemer. Man fandt ingen signifikante forskelle mellem elektive og selektive procedurer for sectio på føtale, neonatale eller maternelle resultater Inklusions-gestationsalder i  de 5 studier : 24 – 36.uge. 18 % af de, der var allokeret til electivt sectio fødte vaginalt, da fødslen gik så hurtigt, at man ikke kunne nå at gøre sectio. Ligeledes 18 % af de som skulle have født vaginalt endte med sectio pga føtalt distress og en enkelt pga navlesnorsfremfald. Nogle studier inkluderede såvel hovedpræsentationer som sædepræsentationer, andre udelukkende sæde. Ingen af resultaterne er konklusive. Det eneste tilfælde af fastsiddende sidstkommende hoved forekom i gruppen med elektivt sectio, hvor incisionen måtte udvides. Data er også for små til konklusioner vedr. neonatal morbiditet. Der er antydninger om færre med lav Apgar score og færre intubationer i gruppen med elektivt sectio. Der var 3 med intrakranielle blødninger  alle i den ekspekterende gruppe. 4 dødsfald blev registreret, et  født ved elektivt sectio, 3 ved vaginal fødsel. Alvorlige maternelle komplikationer forekom i 5 tilfælde, alle efter sectio. 2 kvinder udviklede  septisk shock, den ene måtte hysterektomeres akut. En mulig fordel ved den ekspekterende holdning er, at fødslen måske går i stå og selve forløsningen udsættes i dage, evt uger. Reviewers ( A Grant) konklusion: På grund af det lille antal kvinder, der er indgået i undersøgelserne er det svært at udstikke praktiske retningslinier. Alvorlige komplikationer hos barnet (især, men ikke udelukkende forbundet med vaginal underkropsfødsel) og hos moderen er beskrevet, men antallene er for små til at tillade beregninger, der er tilstrækkeligt præcise til at være klinisk anvendelige.

Grant, Penn og Steer (82), en metaanalyse af 6 studier, hvor konklusionen blev: En politik med elektivt sectio øger den maternelle morbiditet ( OR 6,2; 95% CI 1,3-30,1) , mens det er uvist om det kan opvejes af fordele for barnet. I 1999 har Hans Wolf et al. (83) publiceret  en retrospektiv sammenligning af 2 kohorter af ekstremt for tidligt født børn i underkropspræsentation (uge 26-31) fulgt i 2 år. Her tør man godt konkludere, at elektivt sectio for denne gruppe ikke er associeret med øget overlevelse uden skader eller handicaps. Der er talrige case – control studier, men i de bedst confounder kontrollerede finder man ingen forskelle i børnenes tilstand i neonatalperioden. Det er uafklaret, om man kan drage paralleller fra Hannah et al ´s studie (84) om forløsning af fostre i underkroppræsentation ved termin til forløsning prætermt.

 

 

 

 

DOKUMENTATION

 

  1. Dansk fødselsstatistik. Sundhedsstyrelsen.
  2. Gibbs RS, Romero R, Hillier SL, Eschenbach DA, Sweet RL. A review of premature birth and subclinical infection. Am J  Obstet Gynecol 1992;­ 166: 1515-28.
  3. Feinberg RF, Kliman JH, Lockwood CJ. Is oncofetal fibronectin a trophobalst glue for human implantation ? Am J Pathol 1991;138:537-43.
  4. Chien PFW, Khan KS, Ogston S, Owen P. The diagnostic accuracy of cervico-vaginal fetal fibronectin in predicting preterm delivery: an overview.Br J Obstet Gynecol 1997;104(4):436-44.
  5. Letich H, Egarter C, Kaider A, Hohlagschwandtner M, Berghammer P, Husslein P. Cervicovaginal fetal fibronectin as a marker for preterm delivery: A meta-analysis. Am J Obstet Gyn 1999;180:1169-76.
  6. Revah A, Hannah ME, Sue-A-Quan AK. Fetal fibronectin as a predictor of preterm birth: an overview. Am J Perinatol 1998;15(11):613-21.
  7. Faron G, Boulvain M, Irion O, Bernard PM, Fraser W. Prediction of preterm delivery by fetal fibronectin: A meta-analysis. Obstet Gynecol 1998;92:153-8.
  8. Joffe GM, Jacques D, Bemis-Heys R, Burton R, Skram B, Shelbourne P. Impact of the fetal fibronectin assay on admission for preterm labor. Am J Obstet Gynecol 1999;180:581-6.
  9. Goldenberg RL, Klebanoff M, Carey C, MacPherson C, Leveno KJ, Moawad AH et al. Vaginal fetal fibronectin measurements from 8 to 22 weeks´gestation and subsequent spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2000;183:469-75.
  10. Iams JD, GoldenbergRL, Mercer BM, Moawad A, Thom E, Meis PJ et al. The Preterm Prediction Study: Recurrence risk of spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol 1998;178(5):1035-40.
  11. Mercer BM, Goldenberg RL, Meis PJ, Moawad AH, Shellhaas C, Das A et al. The Preterm Prediction Study: Prediction of preterm premature rupture of membranes through clinical findings and ancillary testing. Am J Obstet Gynecol 2000;183:738-45.
  12. Crane JMG, Armson BA, Dodds L, Feinberg RF, Kennedy W, Kirkland SA. Risk scoring, fetal fibronectin and bacterial vaginosis to predict preterm delivery. Obstet Gynecol 1999;93:517-22.
  13. Romero R, Oyarzun E, Mazor M, Sirtori M, Hobbins JC, Bracken M. Meta-analysis of the relationship between asymptomatic bacteriuria and preterm delivery/low birth weight. Obstet Gynecol 1989;73:576-81.
  14. Smaill F. Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in pregnancy (Cochrane review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2000. Oxford: Update Software
  15. Villar J, Lydon-Rochelle MT, Gulmezoglu AM, Rogani A. Duration of treatment for asymptomatic bacteriuria during pregnancy. (Cochrane review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2000. Oxford: Update Software
  16. Svare J & Langhoff-Roos J. Prevention of preterm delivery and perinatal infections by antibiotic treatment – present evidence and clinical implications. Perinatology 1998; 1: 61-70.
  17. Carey JC, Klebanoff MA, Hauth JC, Hillier SL et al. Metronidazole to prevent preterm delivery in pregnant women with asymptomatic bacterial vaginosis. N Engl J Med  2000; 342: 534-40.
  18. Brocklehurst P, Hannah M, McDonald H. Interventions for treating bacterial vaginosis in pregnancy. (Cochrane review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2000. Oxford: Update Software
  19. Grindsted L. Cerclageoperation- en mulig behandling/ forebyggelse af cervixinsufficiens. Ugeskr Laeger 151/44 2890-2893
  20. Grant A. Cervical Cerclage to prolong pregnancy. In: Effective Care in Pregnancy and Childbirth  edited by  Chelmers I. , Enkin M. , Keirse M. J. N. vol 1, Ch 40:633-46.
  21. Golan A., Wolman I., Arieli S., Baman R., Sagi J., Menachem P. D. Cervical Cerclage for the Incompetent Cervical Os. Improving the Fetal Salvage Rate. J Reprod Med. 1995 May; 40 (5): 367-70.
  22. Andersen H. F., Nugent C. E., Wanty S. D., Hayashi R.H. Prediction of risk for preterm delivery by ultrasonographic measurement of cervical length. Am J Obstet Gynecol 1990; 163,3:859-67.
  23. Guzman E. R., Houlihan C., Vintzileos A., Ivan J., Benito C., Kappy K. The significance of  Transvaginal ultrasonographic evaluation of the cervix in woman treated with emergency Cerclage. Am J Obstet Gynecol 1996;175,2:471-76.
  24. Heath V. C. F. , Southall T. R. , Souka A. P. , Ellisou A.  , Nicolaides K. H. Cervical length at 23 weeks of gestation: prediction of spontaneous preterm delivery. Ultrasound Obstet Gynecol 1998 ; 12: 312-17.
  25. Fox R., Holmes R., James M., Tuohy J., Wardle P. Serial Transvaginal Ultrasonography Following McDonald Cerclage and Repeat Suture Insertion. Aust NZ Obstet Gynecol 1998; 38,1:27-30.
  26. Sonek JD et al. Measurement of Cervical Length in Pregnancy: Comparison Between Vaginal Ultra-sonography and Digital Examination 1990;76,2:172-175.
  27. Guzman E. R., Forster J. K., Vintzileos A. M., Ananth C. V., Gipson K. Pregnancy outcomes in woman treated with elective versus ultrasound-indicated cervical Cerclage. Ultrasound Obstet. Gynecol. 1998, 12: 323-327.
  28. Harger J. H. Comparision of Succes and Morbidity in Cervical Cerclage Procedures. Obstetrics and Gynecology 1980, 56,5: 543-48.
  29. MRC/RCOG Working Party in Cervical Cerclage. Final report of the Medical Research Council/ Royal College of Obstetricians and Gynecologists Multicentre Randomized Trial of Cervical Cerclage. British J Obst Gynecol 1993, 100:516-23
  30. Rush R. W. A randomized controlled trial of cervical Cerclage in woman at high risk of spontaneous preterm delivery. British J Obstet Gynecol 1984 91: 724-30.
  31. Lazar P., Gueguen S. Multicentered controlled trial of cervical Cerclage in woman at moderate risk of preterm delivery. British Journal of Obstetrics and Gynecology 1984, 91:731-5.
  32. Bassaw B, Roopnarisingh S. The Efficacy of Cervical Cerclage. W.I.Med. J. 1990, 39:39-42.
  33. Benifia J.L., Goffinet F., Darai E., Proust A., De Crepy A., Madelenat P. Emergency Cervical Cerclage after 20 Weeks Gestation: A Retrospective Study of 6 Years'Practice in 34 Cases. Fetal Diagn Ther 1997, 12: 274-278.
  34. Cardosi R. J., Chez R.A. Comparison of Elective and Empiric Cerclage and the Role of Emergency Cerclage. The Journal of Maternal-Fetal Medicine 1998, 7:230-234.
  35. Chasen S.T., Silverman N.S. Mid- Trimester Emergent Cerclage: A ten Year Single Institution Review. Journal of Perinatology 1998, 18, 5: 338-342.
  36. Chryssikopoulus A., Botsis D., Vitoratos N., Loghis C. Cervical incompetence: a 24-year review. Int. J. Gynecol. Obstet, 1988,26:245-253.
  37. Wright E. A. Fetal Salvage with Cervical Cerclage. Int J Gynecol Obstet, 1987, 25: 13-16.
  38. Berghella V. , Daly S.F. , Tolosa J. E. , DiVito M. M. , Chalmers R. , Garg N. , Bhullar A. , Wapner R. J. Prediction of preterm delivery with transvaginal ultrasonography of the cervix in patients with high-risk pregnancies: does cerclage prevent prematurity ? Am J Obstet Gynecol 1999; 181, 4: 809
  39. Rust OA, Atlas RO, Jones KJ, Benham BN, Balducci J. A randomized trial of cerclage versus no cerclage among patients with ultrasonographically detected second-trimester preterm dilatation of the internal os. Am J Obstet Gynecol  2000;183:830-5
  40. Heath V. C. F. Souka A. P. Erasmus I. , Gibb D. M. F. , Nicolaides K. H. Cervical length at 23 weeks of gestation: the value of Shirodkar suture for the short cervix. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 12: 318-22.
  41. Hibbard JU et al. Short Cervical Length by Ultrasound and Cerclage. Journal of Perinatology 2000;3:161-5.
  42. Althuisius SM, Dekker GA, van Geijn HP, Bekedam DJ, Hummel P. Cervical incompetence prevention randomised cerclage trial (CIPRACT): Study design and preliminary results. Am J Obstet Gynecol  2000;183:823-9
  43. Olatunbosum O. A. , al-Nuaim L. , Turnel R. W. Emergency cerclage compared with bed rest for advanced cervical dilatation in pregnancy. Int Surg 1995; 80: 170-4.
  44. Mitra et al Emergency cerclages: A review of 40 consecutive procedures. Am J Perinatology 1992;9,3:142-5.
  45. Kokai E, Dor J,  Blankenstein J, Seidman D, Lipitz S, Serr DM, Mashiach S.  A Simple Scoring Sy-stem for the Treatment of Cervical Incompetence Diagnosed during the second Trimester. Gynecol Obstet Invest 1991; 31: 12-16.
  46. Wong GP et al. Emergency cervical cerclage: A retrospective review of 51 cases. Am J Perinatology 1993;10,5:341-7.
  47. Benson RC, Durfee R B. Transabdominal cervicouterine cerclage during pregnancy for the treatment of     cervical incompetency. Obstet Gynecol 1965;25:145.
  48. Marx PD. Transabdominal cervicoisthmic cerclage: A review. Obstet Gynecol surv 1989;44:518.
  49. van Dongen PWJ , Nijhuis JG. Transabdominal cerclage. Eur J Obstet Gyn  Reprod Biol  1991;41::97.
  50. Borruto F, Ferraro F. Transadominal cervico-isthmic cerclage: State of the art. Clin Exp Obst Gyn 190;17:151
  51. Gibb DMF, Salaria DA. Transabdominal cervicoisthmic cerclage in  the management of recurrent second trimester miscarriage and preterm delivery. Br J Obstet Gynaecol 1995;102:802.
  52. Novy MJ. Transabdominal cevicoisthmic cerclage: A reappraisal 25 years after its introduction.Am J Obstet Gynecol 1991;164:1635.
  53. Ardillo L. Il cerchiaggio trams-abdominale nella incontinenza isthmica. Minerva Ginicol 1969;21688.
  54. Watkins RA. Transabdominal cervico-uterine suture Aust NZJ Obstet Gynecol 1972;12:62.
  55. Mahran M. Transabdominal cervical cerclage during pregnancy: A modified technique. Obstet Gynecol 1978;52:502.
  56. Loock W. Zur transabdominalen Zervixumschlingung nach Ardillo. Geburtsh  u Frauenheilk 1980;40:517.
  57. Olsen S, Tobiassen T. Transabdominal isthmic cerclage for the treatment of incompetent cervix. Acta Obstet Gynecol Scand 1982;61:473.
  58. Novy MJ. Transabdominal cervicoisthmic cerclage for the management of repetitive abortion and premature delivery. Am J Obstet Gynecol 1982;143:44.
  59. Wallenburg HCS, Lotgering FK.Transabdominal cerclage for closure of the incompetent cervix. Eur J Obstet Gyn Reprod Biol 1987;25:121
  60. Herron MA, Parer JT. Transabdominal cerclage for fetal wastage due to cervical incompetence. Obstet Gynecol 1988;71:865.
  61. Topping J, Farquharson RG. Transabdominal cervical cerclage. Br J Hosp Med 1995;54:802.
  62. Sidhu HK, McElhinney B, Dornan JC. Transabdominal Cervicoisthmic Cerclage: Initial experience.  Ulster Med J 1997;66:107
  63. Antony GS, Walker RG, Cameron AD, Price JL, Walker JJ, Calder AA. Transabdominal cervico-isthmic cerclage in te management of cervical incompetence. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997;72:127.
  64. Turnquest MA, Britton KA, Brown HL. Outcome of patients undergoing transabdominal cerclage: A descriptive study. J Matern Fetal Med 1999;8:225.

65.   Lumley J, Oliver S, Waters E. Interventions for promoting smoking cessation during pregnancy (Cochrane review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2000. Oxford: Update Software.

  1. Benowitz NL. Nicotine replacement therapy during pregnancy. JAMA 1991; 22: 3174-7.
  2. Egarter C, Leitich H, Husslein P, Kaider A, Schemper M. Adjunctive antibiotic treatment in preterm labor and neonatal morbidity: A meta-analysis. Obstet Gynecol 1996; 88: 303-9.
  3. King J, Flenady V. Antibiotics for preterm labour with intact membranes. (Cochrane review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2000. Oxford: Update Software
  4. Kenyon S, Boulvain M. Antibiotics for preterm premature  rupture of membranes. (Cochrane review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2000. Oxford: Update Software
  5. Mercer BM, Arheart KL. Antimicrobial therapy in expectant management of preterm premature rupture of the membranes. Lancet 1995; 346: 1271-79.
  6. Crowley P. Prophylactic corticosteroids for preterm birth (Cochrane review). In The Cochrane Library, Issue 4, 2000. Oxford: Update software.
  7. Akerlund, M, Stromberg, P, Hauksson, A, Andersen, LF, Lyndrup, J, Trojnar, J, Melin, P. Inhibition of uterine contractions of premature labour with an oxytocin analogue. Results from a pilot study. Br.J.Obstet.Gynaecol. 1987;94(11):1040-44.
  8. Schubert, PJ. Atosiban. Clin.Obstet.Gynecol. 1995;38(4):722-724.
  9. Romero, R, Sibai, BM, Sanchez-Ramos, L, Valenzuela, GJ, Veille, J, Tabor, B, Perry, KG, Varner, M, Goodwin, TM, Lane, R, Smith, J, Shangold, G, Creasy, GW: An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm labor: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial with tocolytic rescue. Am.J.Obstet.Gynecol. 2000;182:1173-83
  10. Valenzuela, GJ, Sanchez-Ramos, L, Romero, R, Silver, HM, Koltun, WD, Millar, L, Hobbins, J, Rayburn, W, Shangold, G, Wang, J, Smith, J, Creasy, GW: Maintenance treatment of preterm labor with the oxytocin antagonist atosiban. Am.J.Obstet.Gynecol. 2000;182:1184-90.
  11. The worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group. Effectiveness and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus beta-adrenergic agonists in the treatment of preterm labour. Br.J Obstet.Gynaecol  2001; 108: 133-42.
  12. King JF, Grant A, Keirse MJNC, Chalmers I. Beta-mimetics in preterm labour:an overview of the randomized trials. Br J Obstet Gynecol1988;95:211-22.
  13. Keirse MJNC, Olsson A, Treffers PE, Kanhai HHH. Prelabour rupture of the membranes preterm. In: Chalmers I, Enkin M, Keirse MJNC eds. Effective care in pregnancy and childbirth. Oxford: Oxford university press 1989:39-65.
  14. Zuckermann H, Reiss U, Rubinstein I. Inhibition of human premature labor by indomethacin. Obstet Gynecol 1994;44: 787
  15. Macones GA, Robinson CA. Is there justification for using indomethacin in preterm labor ? An analysis of neonatal risks and benefits. Am J Obstet Gynecol 1997;177(4):819-24Grant A. Elective versus selective Caesarean section for delivery of the small baby (Cochrane review). In The cochrane Library, Issue 4, 2000. Oxford:Update software.
  16. Grant A, Penn ZJ, Steer PJ. Elective or selective caesarian delivery of the small baby? A systematic review of the controlled trials. Br J Obstet Gynaecol 1999Dec; 103(12):1197-200.
  17. Wolf H, et al. Vaginal delivery compared with caesarian section in early preterm breech delivery: a omparison of long term outcome. British J Obstet Gynaecol. 1999 May;(106):486-91.
  18. Hannah M, Hannah WJ, Hewson SA, Hodnett ED, Saigal S, Willian AR, for the Term Breech Trial Colla-borative Group. Planned caesarean section versus planned vaginal birth for breech presentation at term: a randomised multicentre trial. Lancet 2000; 356: 1375-83