LEVERBETINGET
GRAVIDITETSKLØE
ARBEJDSGRUPPENS MEDLEMMER
Anni Holmskov, Danny Svane, Agnete Vedsted-Jakobsen,
Hendrik Vilstrup, Jes Westergaard.
DEFINITION-AFGRÆNSNING
D0266 – Mb Hepatis Gravidarum - Svangerskabskløe – Intrahepatisk
Graviditetsbetinget Kolestase (IGK).
Leverbetinget
graviditetskløe er karakteriseret ved hudkløe og kolestase opstået i sidste del
af graviditeten og persisterer til fødslen hvorefter tilstanden svinder
spontant. Sygdommen er benign for den
fødende men den indebærer risiko for preterm fødsel, intrauterin føtal stress
og foetus mors.
Ætiologien er
ukendt.
Forslag til guidelines
Diagnosen
Sikres
ved den karakteristiske hudkløe der opstår under anden halvdel af graviditeten,
oftest i tredje trimester samt forhøjede levertal.
1.
Kløen afficerer primært håndflader og fodsåle, hvorefter den breder sig ud til
arme, ben, bryst og abdomen. Optræder hele døgnet men ofte med forværring i nattetimerne, hvilket formentlig er
medvirkende til den øgede træthed og uoplagthed der forekommer. Ofte fører
kløen til så svære ubehag for den gravide at tilstanden er uholdbar.
Hudens
tilstand er karakteriseret ved ikke i sig selv at frembringe hudlæsioner ud
over dem der måtte fremkomme ved at kradse sig i huden. Icterus ses sjældent.
2.
Leverfunktionsprøverne viser forhøjelse af især transaminaserne. Oftest en
moderat forhøjelse (2 – 3 fold) men op til 10 gange normal øvre grænse ses.
Alanin aminotransferase (ALAT) og alkalisk fosfatase er mest sensitiv.
Bilirubin kan være let forhøjet men oftest normal, hvorimod den totale
koncentration af galdesalte er forhøjet (måles dog sjældent og vanskeligt).
Mørkfarvet urin kan forekomme.
Symptomerne
progredierer oftest gennem resten af graviditeten.
Diagnosen
er som regel let at stille, men differentialdiagnostiske overvejelser må
foretages overfor; Polymorfic Eruption of Pregnancy (PEP), galdesten,
hepatitis, præeclampsi/HELLP, akut fedtlever og hyperemesis gravidarum.
Kontrol
Når diagnosen er
stillet bør den følges op med regelmæssige kontroller på fødestedet.
Hyppigheden afhænger til dels af sværhedsgraden, men det skal erindres at den
føtale risiko ikke nødvendigvis afspejles af de maternelle symptomer.
Monitorering
af leverfunktionsparametre inkluderende: ALAT, Basisk phosfatase, Bilirubin,
Albumin og PP.
Fostertilstanden
bør følges under hensyn til den øgede perinatale risiko.
Medicinsk Behandling
Ursodeoxycholin
syre (Ursofalkâ) 12½
mg/kg/dag ~ 250mg x 3.
Præparatet er
ikke registreret i Danmark, men kan udleveres efter ansøgning til
Lægemiddelstyrelsen. Ansøgningsskema kan rekvireres på tlf 44 88 91 11
Alternativ behandling af kløen
Antihistamin:
F.eks Periactinâ 2-4 mg 2 gange dagligt per os eller Tedanexâ 60 mg 2
gange dagligt.
Zink-liniment påført efter behov.
Dexamethason: Nedsætter den føtoplacentale østrogenproduktion. 12
mg oralt dagligt er vist i et åbent Finsk studie at nedsætte galdesyrerne og
afhjalp kløen
Colestyramin: Questranâ 4g 5gange dagligt per os. Kan afhjælpe kløen i visse
tilfælde, men absorberes dårligt og forårsager ofte gastrointestinale gener.
Giver dåligere absorption af fedtopløslige vitaminer og K-vitamin behandling
vil ofte være påkrævet.
I
ovenstående alternative behandlinger er der ikke vist ændringer i den føtale
tilstand.
I
tilfælde med forlænget PP-tid gives K vitamin tabletter (Menadion 20mg
dagligt). Reducerer risikoen for maternel og føtal blødning.
Forløsning
Elektiv
forløsning i 37.-38. uge eller ved lungemodning når der udvises tegn på føtalt
stress.
Information til patienten
Med
ovennævnte behandling er den føtale risiko lille. Ursofalk er ikke registreret
i Danmark og således forekommer der ikke rekomendationer, men erfaringerne og
de forekommende undersøgelser viser lovende resultater. I alle undersøgelser
med Ursofalk er der ikke registreret bivirkninger for såvel moder som barn.
Langtidsvirkningerne kendes ikke.
Vurderinger
Incidensen af
leverbetinget graviditetskløe er ukendt i Danmark. Der er en tilsyneladende
større prævalens i Chile, Bolivia, Kina (fra 4 til 27%) og Skandinavien
(Sverige og Finland) hvor den varierer mellem 1 og 3%.
Sygdommen er
multifaktorielt betinget med en familiær ophobning. Andre årsager kendes ikke.
Består
tilsyneladende af en metabolisk hepatisk (hepatocytær) tilstand, der resulterer
i en abnorm reaktion på endogene østrogener eller deres metabolitter og hermed
en ændret galdesyremetabolisme.
Recidiv frekvens
ved efterfølgende graviditeter er mindst 50%.
Evidensgraden af
ovenstående er II – III.
Diagnosen
Det er vigtigt at
skelne leverbetinget graviditetskløe fra Polymorfic eruption of pregnancy (PEP,
syn. Pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy, PUPPP; toxaemic
rash of pregnancy).
Incidensen af
denne dermatose er omkring 0,5% og opstår i 3. trimester typisk efter 35.
graviditetsuge. Karakteristisk for denne lidelse er et kløende urtikarielt udslæt
med papler og plaques der starter på abdomen, men går uden om umbilicus.
Går langs med striae og spreder sig til skridtet, og mod øvre arme. Denne
lidelse medfører ingen føtale risici. Behandles med 1% hydrocortison creme
og/eller antihistaminer. Kraftigere steroid anvendelse kan blive nødvendig.
I tilfælde hvor
leverparametrene overstiges 2-3 fold og i tilfælde hvor behandling med Ursofalk
ikke har den forventede effekt må der overvejes hepatologisk tilsyn.
Leverbiopsi vil sjældent være nødvendigt.
Kontrol
I ældre
udenlandske opgørelser er den perinatale mortalitet opgjort fra 10-36%. Efter
indførelse af elektiv forløsning i 37.-38. uge er den perinatale mortalitet
faldet til omkring 1%. I samtlige publicerede artikler er der fundet øget
perinatal mortalitet og eller morbiditet (1-7, 10,11,13).
I en fransk
prospektiv undersøgelse af 50 kvinder med leverbetinget graviditetskløe døde 3
af 61 fostre. I 22 tilfælde blev fødslen igangsat og hos 20 blev der foretaget
sectio (7).
Flere
undersøgelser tyder på at der en dårlig sammenhæng mellem udviklingen af føtal
morbiditet/mortalitet og kliniske/parakliniske abnorme undersøgelser. I en
amerikansk undersøgelse af perinatalt outcome ved ekspekterende behandling af
79 tilfælde (1) fandt man antepartum føtal død i 2 tilfælde, henholdsvis 3 og 5
dage efter en normal nonstres undersøgelse (i henholdsvis 36. og 37. uge). I et
senere letter beretter en italiensk gruppe om et lignende tilfælde med
antepartum død 7 timer efter normal
nonstres undersøgelse. I svaret hertil beretter den amerikanske gruppe at de
siden publiceringen har haft yderligere to tilfælde af føtal uventet død hos
patienter med leverbetinget graviditetskløe og derfor nu vælger igangsætning i
alle tilfælde når diagnosen er stillet og lungemodning sikret (13).
Evidensgraden af den øgede perinatale mortalitet/morbiditet er II. Der afventes
et Cochrane review (Cholestasis in pregnancy, Burrows R & Kilby M).
Der foreligger
ingen tal for danske undersøgelser/opgørelser.
Ud fra de
foreliggende undersøgelser er der således ingen sikre metoder til overvågning
af fostret.
Valget må falde på
klinisk undersøgelse og anvendelse CTG og ultralydsundersøgelse/Doppler flow i
et skønsmæssigt omfang.
Medicinsk
behandling
Ursofalk
er en endogen galdesalt der øger den hydrofile del af disse og herved beskytter
hepatocyttens membran. Hæmmer endvidere galdesyre-reabsorptionen og fremmer
transporten af galdesyrer over placenta.
Symptomerne
svinder i løbet af den første uge af behandlingen. Leverparametrene nærmer sig
normalværdier i løbet af 1-2 uger og normaliserer i løbet af 2-3 uger.
Behandling med Ursofalk har i flere små åbne studier samt en RCT vist disse
resultater samt nedsat føtalt distres og herved længere gestationsalder
(2,6,8,11,14).
Der
er ikke set hverken føtale eller maternelle bivirkninger. Behandling i første
trimester er ikke foretaget og kan næppe anbefales. Evidens grad II.
Alternativ
behandling
Der kan som nævnt
kun forventes afhjælpning af kløen og evidensen herfor er af grad II til III.
Ingen af præparaterne har vist overbevisende effekt på kløen og ingen effekt
har kunnet vises på den øgede perinatale risiko.
Forløsning
Valget af
forløsning i 37.-38. uge hviler på kliniske erfaringer (Evidens grad III). Ved
normalisering af patientens subjektive og parakliniske tilstand med Ursofalk
behandling er elektiv forløsning eventuelt unødvendig. Fremtidige danske
multicenter epidemiologiske undersøgelser og RCT vil kunne afklare sådanne
spørgsmål.
Dokumentation
1.
Alsulyman OM, Ouzounian JG, Ames-Castro M et al: Intrahepatic cholestasis of
pregnancy: Perinatal outcome associated with expectant management. Am J Obstet
Gynecol, 175(4 Pt 1), p 957-960, 1996.
2.
Davies MH, da Silva RCMA, Jones SR et al: Fetal mortality associated with
cholestasis of pregnancy and the potential benefit of therapy with ursodeoxycholic acid. Gut, 37, p 580-584, 1995.
3. Fisk NM, Storey GNB: Fetal outcome in obstetric
cholestasis. Br J Obstet Gynecol,
95, p 1137-1143, 1988.
4. Rioseco AJ, Ivankovic MB, Mnzur A et al:
Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a retrospective case-control study of
perinatal outcome. Am J Obstet Gynecol, 170, p 890-895, 1994.
5. Shaw D, Frohlich J, Wittmann BAK et al: A
prospective study of 18 patients with cholestasis of pregnancy. Am J Obstet
Gynecol, 142, p 621-625, 1982.
6. Palma J, Reyes H, Ribalta J et al: Ursodeoxycholic
acid in the treatment of cholestasis of pregnancy: a randomized, double-blind
study controlled with placebo. Journal of Hepatology, 27, p 1022–1028, 1997.
7. Bacq Y, Sapey T, Brechot M-C et al: Intrahepatic
cholestasis of pregnancy: A french prospective study. Hepatology, 26, p
358-364, 1997
8. Serrano MA, Brites D, Larena MG et al: Beneficial
effect of ursodeoxycholic acid on alterations induced by cholestasis of
pregnancy in bile acid transport across the human placenta. Journal of
hepatology, 28, p 829-839, 1998.
9. Reyes H: The spectrum of liver and gastrointestinal
disease seen in cholestasis of pregnancy. Gastroenterology Clinics of North
America, 21, p 905-921, 1992.
10. Reid R, Ivey KJ, Rencoret RH et al: Fetal
complications of obstetric cholestasis. Br Med J, 1(6014) p 870-872,
1976.
11. Floreani A, Paternoster D, Grella V et al:
Ursodeoxycholic acid in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Br J Obstet Gynaecol, 101, p 64-65, 1994.
12. Brites D, Rodrigues CM, Oliveira N et al:
Correction of maternal serum bile acid profile during ursodeoxycholic acid
therapy in cholestasis of pregnancy. J Hepatol, 28(1), p 91-98, 1998.
13. Londero F, Marco S: Intrahepatic
cholestasis of pregnancy: Are we really able to predict fetal outcome. Am J Obstet Gynecol, November 1997, p1274.
14.Palma J, Reyes H, Ribalta J et al: Effects
of ursodeoxycholic acid in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy.
Hepatology, 15, p 1043-1047,
1992