Epilepsi og graviditet.
Arbejdsgruppens medlemmer
Anni
Holmskov, Danny Svane, Agnete Vedsted-Jakobsen, Jes Westergaard.
Sandbjerg99
godkendte nedenstående guidelines.
Definition, forekomst og
klinisk afgrænsning.
Epilepsi
er en tilstand karakteriseret ved gentagne, akut indsættende, kortvarige,
spontane perioder med cerebral dysfunktion, forårsaget af neuronal
hypersynkronisering
Prævalensen
af epilepsi er 5-7 pr 1000, dvs at der i Danmark er ca. 60 000 med epilepsi.
Der
er ca 200 fødende årligt med epilepsi, mod forventeligt 400. Kvinder med
epilepsi har færre graviditeter og flere provokerede aborter end
baggrundsbefolkningen.
Risikoen
for føtale misdannelser( læbe-gane spalte, hjertemisdannelser,
neuralrørsdefekter, polydactyli, mm) hos epilepsipatienter er 5-7% dvs 2-4
gange højere end forventet.
Ca
25% får øget anfaldsfrekvens under
graviditeten. Mindre end 1% får status epilepticus i graviditeten, tidligere
medførte det op til 50% føtal og 30% mødre mortalitet, nyere data tyder på
lavere mortalitet. Risikoen for kramper i forbindelse med fødsel er på 2-4% og
i puerperiet på ca 10%. 11-13% har
deres første epileptiske anfald i graviditeten, 1/3 -1/4 af disse vil have ren
gestationel epilepsi. Gravide med epilepsi har øget forekomst af præeclampsi og
IUGR. Fødslen bliver hyppigere induceret. Gravide med epilepsi udgør en
risikogruppe.
Forslag til guidelines.
Før
graviditet.
1.
Justere den antiepileptiske behandling til færrest mulige medikamenter,
helst monterapi.
2.
Lavest mulig dosering.
3.
Dagsdosis opdelt i 2-3 doser for at undgå høje plasmakoncentrationer.
4.
Folinsyretilskud 0,4 mg fra indtrådt graviditetsønske og hele 1.
trimester. I tilfælde af tidligere graviditet med, eller familiær disposition
til neuralrørsdefekt, påvist folat mangel eller behandling med Valproat eller
Carbamazepin anbefales folinsyre 5 mg daglig i tilsvarende periode.
5.
Information til kvinden om risici ved graviditet med epilepsi ( se
disse), samt at henvende sig til læge så snart graviditet er konstateret m.h.p.
videre planlægning.
Ved
graviditet.
1.
Patienten bør følges på en obstetrisk specialafdeling i
tæt samarbejde med neurologisk og neonatologisk afdeling.
2.
Bør henvises til afdelingen så tidligt som muligt, hvor
gestationsalderen sikres, og det videre forløb planlægges.
3.
Tilbydes ultralydskanning 12-13 uger,
tidlig malformations diagnostik, specielt med fokus på neuralrørdefekt.
4.
Misdannelsesskanning 18-20 uger.
5.
Amniocentese, med AFP bestemmelse, såfremt man ikke er i stand til at
yde kvalificeret misdannelsesskanning.
6.
Fosterhjerteskanning 20-24 uger.
7.
Ultralydvægt estimering fra 28 uger og hver 4. uge derefter.
8.
Fra 4 uger før termin tilskud af tbl Menadion 20 mg dgl.
Sideløbende
foretages kontrol på neurologisk afdeling 1 gang månedlig omfattende
1.
Anfaldsregistrering.
2.
Koncentrations bestemmelse af antiepileptica i serum
3.
Vejning
4.
Evt dosisjustering.
Fødsel
Der
planlægges vaginal forløsning (stesolid på stuen), epilepsi er i sig selv ikke
sectio indikation.
Epidural
for at undgå udtrætning
Injektion
K vitamin til barnet umiddelbart efter fødslen. Fytomenandion
1mg im.
Puerperiet.
Mor:
·
10%
får anfald i puerperiet, formentlig p.gr.a manglende søvn, derfor hjælp til
hvile.
·
Se-konc
af antiepileptisk medicin kan stige voldsomt de første 4 uger pp, derfor
neurologisk kontrol indenfor de første 2-4 uger fødslen m.h.p evt
dosisreduktion afhængig af se-konc og vægt
Barn.
·
Kan
ammes.
·
Antiepileptisk
medicin udskilles i modermælken svarende til mellem 10-80% af
plasmakoncentrationen, og man bør observere barnet for medicinbivirkninger.
Information
til patienten.
1.
De fleste kvinder med epilepsi har en normal graviditet
2.
Medfødte misdannelser forekommer 2-3 gange hyppigere ved epilepsi hos
moderen, en del disse kan undgåes ved justering af medicinen inden graviditeten
samt tilskud af folinsyre 0.4 mg, det er derfor en fordel at planlægge
graviditeten.
3.
De fleste af de alvorlige misdannelser vil kunne opdages ved
ultralydundersøgelse og/eller fostervandsprøve.
4.
Hver 4. kvinde oplever øget anfaldshyppighed ved graviditet
5.
De sidste 4 uger inden forventet fødsel bør man tage K-vitamin
tabletter (Menadion 20 mg) da visse epilepsimidler påvirker blodets
størkningsevne.
6.
De fleste kan føde normalt.
7.
Kvinder med epilepsi kan amme, en del af medicinen udskilles dog i
modermælken og man må være opmærksom på bivirkninger hos barnet.
8.
Ved ideopatisk epilepsi er risikoen for at barnet arver sygdommen 4-6%
hvis den ene forælder har den og 20-30% hvis begge har sygdommen. Ved
symptomatisk epilepsi er risikoen ligeledes lidt højere end forventet nemlig ca
2%.
9.
Kvinder med epilepsi bør følges i tæt samarbejde mellem fødeafdelingen
og neurologisk afdeling. Der bør også være børnelæge på fødestedet.
Vurderinger.
Der
findes ingen RCT undersøgelser om gravide med epilepsi så dokumentationsgraden
for følgende er derfor II -III
Føtale
misdannelser.
Risikoen
for føtale misdannelser findes hos kvinder med epilepsi øget 2-4 gange i
forhold til forventet. Årsagen hertil er multifaktoriel afhængig af genetiske
faktorer og teratogen effekt af antiepileptika. Risikoen er størst ved
polyterapi og høje serumkoncentrationer. Specielt bør kombination af Valproat,
Carbamazepin og Fenemal undgås. Ligeledes er der påvist enklar dosisafhængighed
ved misdannelser og Valproatbehandling.
Risiko for neuralrørdefekter er højere
ved behandling med Valproat (1.5%) og
Carbamazepin (1%), end ved øvrige medikamina.( Lindhout, Samren, Kaneko,
Omtzigt, ). Læbeganespalte og hjertemisdannelser ses hyppigst ved behandling
med Fenytoin og barbiturater. Den behandlingsrelaterede risiko ved nyere epileptica er ikke
kendt,men præparater som Lamotrigen,Vigabatrim, Oxcarbazepin, Tiagabin og
Gabapentin er ikke fundet teratogene dyreeksperimentelt. Topiramat har vist sig
teratogent dyreeksperimentelt.
Da
ingen nyere antiepileptica vides at medføre mindre risiko for føtale
misdannelser, er der hos en velbehandlet patient ikke grund til at ændre
behandlingen- dog i så lav dosis, med så få præparater som muligt.
Graviditetskomplikationer.
·
IUGR Der er mange andre faktorer som har
indflydelse på fostervægt; rygning, lav social status, alder, paritet,
hypertension, føtale misdannelser og fosterkøn (Goldenberg). Der er arbejder
som fremhæver den antiepileptiske behandling som årsag til væksthæmningen og
andre peger på et lille vækstpotentiale p.gr.a epilepsien. Ingen af disse
arbejder giver evidens for at det er sygdommen og dennes behandling som er
årsag til væksthæningen da de ikke er renset for andre væksthæmmende faltorer.
Samlet ser det dog ud til at kvinder med epilepsi føder børn med lavere
fødselsvægt end forventet og at kvinder i antiepileptisk behandling har størst
risiko.
·
Præeclampsi
er significant hyppigere hos gravide med epilepsi (Bjerkedal, Yerby, Sabers)
·
PP.med
Hyppigheden af igangsættelse/stimulation er significant øget hos epilepsipatienter
i forhold til raske kvinder. Indikationerne er hyppigst præeclampsi, frygt for
langvarigt forløb, føtal distress.
·
Samtlige
andre graviditetkomplikationer ( løsning, blødning, )er beskrevet med øget
frekvens hos kvinder med epilepsi evidens III
Vitamin
tilskud:
Folinsyre.
Det
er vist at 0.4 mg folinsyre dagligt nedsætter frekvensen af neuralrørsdefekter
significant hos raske kvinder(Czeizel). Tilsvarende er det vist at tilskud af 4 mg folinsyre i samme periode
til kvinder, som tidligere har haft graviditet med neuralrørdefekt nedsætter
gentagelsesrisikoen fra 3.5% til 0.7% (MRC vitamin study res.). Hvorvidt
kvinder med epilepsi bør havde tilskud af den høje dosis er ikke dokumenteret,
men da risiko for neuralrørsdefekt hos kvinder i behandling med valproat og
carbamazepin er forhøjet anbefales disse kvinder at indtage den høje dosis i
lighed med andre kvinder med forhøjet risiko for neuralrørsdefekt.
K
vitamin.
Enzyminducerende
antiepiletika (Carbamazepin, Fenytoin og barbiturater) kan medføre risiko for
reduktion af K vitaminafhængige koagulationsfaktorer resulterende i en
reversibel koagulationsdefekt hos den nyfødte. I et case-control studie påviste
Cornelissen en normalisering af K vitamin indholdet i navlesnorsblod efter at
mødrene havde fået peroral K vitamin supplement de sidste 4 uger af
graviditeten hos kvinder i behandling med enzyminducerende antiepileptika.
Ultralyddiagnostik/forløb.
Gestationsalderbestemmelse.
Den
mest nøjagtige gestationsalderbestemmelse fås ved tidlig ultralydskanning og
CRL bestemmelse.
Det
er relevant både for at kunne planlægge de øvrige ultralydundersøgelser på
rigtigt tidspunkt og da en del af disse patienter får børn med lav fødselsvægt.
Tidlig
malformationsundersøgelse, 11-13 uger,
er
en undersøgelse som få behersker i dag, men i erfarne hænder er det muligt at
ses følgende hos 95% af fostrene.
Caput,
ossifikationen afsluttet, dvs anencefali, cerebellum, obs banantegn
(myelomeningocele)
Ansigtet
( læbespalte)
Columna.(
myelomeningocele)
4-kammerbillde
af cor. (svære hjertemisdannelser)
Ventrikkel
i abd. (diagphragmahernie)
Hænder
og fødder.(polydactyli)
Malformations
undersøgelse 18-20 uger.
Caput, cerebellum, obs banantegn
(myelomeningocele)
Ansigtet
( læbespalte/ganespalte)
Columna.(
myelomeningocele)
4-kammerbillde
af cor. (svære hjertemisdannelser)
Ventrikkel
i abd. (diagphragmahernie)
Nyrer,blære.
Obs pyelectasi
Navlested
Hænder
og fødder.(polydactyli)
Som
et alternativ til misdannelsesskanningen er nævnt amniocentese med AFP
bestemmelse, det er dog sådan at huddækkede neuralrørsdefekter ikke fanges ved
AC, men vil kunne påvises ved skanning.
Fosterhjerteskanning.
20 -24 uger.
Medfødt
hjertefejl er en hyppig misdannelse hos raske kvinder nemlig 0.4-1% af
levendefødte, denne risiko er forhøjet hos gravide med epilepsi. Screening for
hjertefejl med påvisning af 4-kammerbillede i lavrisikogrupper har været meget
omdiskuteret, p.gr.a skuffende sensitivitet. Ved at fokusere på
højrisikopatienter og supplere 4
kammerbilledet med Doppler og påvisning af 2 outflow a.pulm og aorta øget
sensitiviteten betydeligt.
REFERENCER
EPILEPSI
GENERELT
V.K.Hiilesmaa. Pregnancy and birth in women
with epilepsy Neurology 1992; 42
(Suppl 5) 8-11.
A.V.Delgado-Escueta et al Consensus guidelines: Preconception
counseling, management, and care of pregnant women with epilepsy Neurology 1992; 42 (suppl5) 149-160.
Guidelines for the care of women of
childbearing age with epilepsy. Epilepsia 1993: 34(4) 588-589
REPRODUKTION
Schupf
et al. Reproduction
among individuals with ideopatic/cryptogenic epilepsy: risk factors for
spontaneous abortion. Epilepsia 1997 38(7): 824-829
Jalava
et al. Reproductive
activity and offspring health of young adults with childhood-onset epilepsy: a
controlled study. Epilepsia 1997 38(5) 532-540.
GENETIK
Berkovic
et al. Epilepsies in twins: Genetics of the major epilepsy
syndromes Annals of neurology
1998;43:44435-445
Callenbach
et al. Familial occurence of epilepsy in children with newly
diagnosed multiple seizures: Dutch study of epilepsy in childhood. Epilepsia 1998 39(3) 331-336
Janz
et al. Do
ideopathic generalized epilepsies share a common susceptibility gene? Neurology
1992; 42 (suppl5) 48-55
Greenberg et al. Evidence for multiple gene
loci in the expression of the common generalized epilepsies. Neurology 1992; 42(suppl5) 56-62
Durner
et al. Is
there a genetic relationship between epilepsy and birth defects? Neurology 1992; 42 (suppl5) 63-67.
MALFORMATIONER
Samren
et al. Maternal
use of AED and the risk of major congenital malformations: a joint european
prospective study of human teratogenesis associated with maternal epilepsy. Epilepsia 1997 38(9) 981-990.
Kaneko
et al. Malformation
in infants of mothers with epilepsy receiving AED Neurology 1992 42
(Suppl 5) 68-74
Lindhout and Schmidt. In utero exposure to
valproate and neural tube defects Lancet 1986 i 1392-1393.
Lindhout et al.AED and teratogenesis in two
consecutive cohorts Neurology 1992 42 (suppl 5) 94-110
Lindhout et al.Spectrum of neural-tube defects in 34 infants prenatally exposed to
AED. Neurology 1992 ; 42 (suppl 5) 111-118.
Omtzigt et al.The risk of spina bifida aperta
after first-trimester exposure to valproate in a prenatal cohort. Neurology 1992; 42 (suppl 5) 119-125.
Klepel
et al. Spina
bifida occulta in epilepsy syndromes. Neurology 1992 ; 42 (suppl 5)
119-120
Gaily et al. Minor
anomalies in children of mothers with epilepsy. Neurology 1992 42 (suppl
5) 128-1131.
VITAMIN
SUPPL.
MRC Vitamin Study Research. Prevention of
neural tube defects: Results of the Medical Research Council Vitamin Study. Lancet
1991: 338; 131-137.
Czeeizel A.E et al Prevention of the first
occurence of neural tube defects by periconceptional vitamin supplementation. 1992 N Engl J Med 327:
1832-1835.
Cornelissen M et al Supplementation of vitamin
K in pregnant women recieving anticonvulsant therapy prevents neonatal vitamin
K defiency. 1993a Am J Obstet Gynecol 168, 884-888.
BEHANDLING
Isojarvi
et al. Valproate,
lamotrigine, and insulinmediated risks in women with epilepsy. Ann Neurol 1998;43:4446-451.
Mackay
et al. Safety
of long-term lamotrigine in epilepsy. Epilepsia 1997 38 (8) 881-886.
Tomson et al.Lamotrigine in pregnancy and
lactation: a case report. Epilepsia 1997
38 (9) 1039-1041.
GRAVIDITET.
Maistroiacovo et al Fetal growth in offspring
of epileptic women: results of an Italian multicentric cohort study. 1988 Acta
Neurol Scand 78, 110-114.
Goldenberg
et al. The relationship between maternal charracteristics and
fetal and neonatal anthropometric measuremments in women delivering at term: a
summary. 1997 Acta Obstet Gynecol Scand s165::76: 8-13.
Bjerkedal et al The course and outcome of
pregnancy with epilepsy 1973 Acta Obstet Gynecol Scand 52: 245-248
Sabers
et al. Pregnancy and epilepsy: a retrospective study of 151
pregnancies. 1998 Acta Neurol Scand 97(3)164-170.
Yerby M et al Pregnancy complications and
outcomes in a cohort of women with epilepsy 1985 Epilepsy 26, 631-635
Wen SW et al Intrauterine growth retardation
and preterm delivery: prenatal risk factors in an indigent population. 1990 Am J Obstet Gynecol
162: 213-218.
BØRN AF EPILEPSIMØDRE.
Leavitt
et al. Epilepsy
in pregnancy: Develpomental outcome of offspring at 12 months. Neurology 1992
42 (suppl 5) 141-143.
Grahmstrom et al. Psychomotor develpoment in
children of mothers with epilepsy. Neurology 1992 42 (suppl 5) 144-148.