CVS og amniocentese
Disse guidelines er revideret efter diskussion på Sandbjerg2001, hvor man i øvrigt godkendte oplægget, der var udarbejdet af Susanne Axelsen, Niels Uldbjerg, Steen Grove Thomsen, Karin Sundberg.
Se guidelines til guidelines
Definition
CVS (=chorionic villus sampling) benyttes til invasiv prænatal diagnostik i 1. trimester. Ved metoden udhentes placentavæv, som repræsenterer fosterets karyotype, og som indeholder et godt grundlag for diagnostik af metaboliske sygdomme og monogent nedarvede sygdomme (DNA diagnostik). Fordelen ved prænatal diagnostik i 1. trimester hænger sammen med den simplere metode til afbrydelse af svangerskabet, der kan komme på tale, hvis fosteret findes sygt. Hertil kommer et hurtigere svar (under 2 uger) end det, man kan få ved dyrkning af amnionceller. En endnu hurtigere besvarelse af en CVS kan opnås, hvis der benyttes en såkaldt direkte analyse eller analyse efter 1 eller 2 døgns inkubation af vævet. Ulempen er ringere kromosomkvalitet og flere falske resultater (Therkelsen et al. 1988).
Amniocentese (AC) benyttes til invasiv prænatal diagnostik i 2. trimester. Ved metoden udhentes amnionvæske, hvorfra amnionceller dyrkes. Cellerne i amnionvæsken stammer fortrinsvis fra fosterets gastrointestinalkanal og urogenitalsystem, amnionhinde og navlesnor. Der er relativt få celler, som derfor må dyrkes. Kun en mindre mængde af de udhentede celler deler sig. Den længere svartid på AC (op mod 3 uger) skyldes den forlængede dyrkningstid. Ved AC undersøges de fleste steder rutinemæssigt for indholdet af AFP (alfa-føto-protein) med henblik på detektion af neuralrørs- og bugvægsdefekter. Dette sker ikke ved CVS, men ellers er diagnosticeringsmulighederne de samme som for CVS.
Økonomi
De landsdækkende priser, som fastsættes i samarbejde med de cytogenetiske laboratorier, er i 2000/2001:
2. CVS (kromosom-us.): 4217 kr
3. Inkuberet CVS (alene): 1913 kr
4. Inkuberet + dyrket CVS: 5560 kr
5. AFP alene: 275 kr
6. Haste-FISH (aneuploidiscreening) 3042 kr
Organisation og udtagning
I Danmark ydes genetisk rådgivning på 5 klinisk genetiske afdelinger, hvor også både chorionvæv og amnionceller analyseres. 16 gynækologisk obstetriske afdelinger udtager amnionceller, hvorimod kun 11 afdelinger foretager CVS. 12.7% af gravide kvinder fik i 1992 foretaget invasiv undersøgelse af fosteret svarende til 8.616 undersøgelser. 164 fostre blev aborteret på grund af alvorlig sygdom (Lundsteen og Vejerslev 1997; Dansk Cytogenetisk Centralregister and Cytogenetisk Laboratorium, 1992).
Svartider
· CVS (direkte analyse) få timer
· CVS og AC med FISH 1 døgn
· CVS (inkuberet) 1 døgn
· CVS dyrkning 10-12 dage
· AC 2-3 uger
Valg af prænatal diagnostisk metode
Fordelen ved CVS er den tidlige udtagning og svar og muligheden for at tilbyde evacuatio uteri i 1. trimester. Henvender kvinden sig efter 1. trimester, tilbydes sædvanligvis AC. AC er teknisk nemmere at udføre. Desuden fås svar på indholdet af AFP. Foretages CVS, kan undersøgelse for neuralrørsdefekter gennemføres ved ultralydskanning i 18.-20. uge (Holzgreve et al. 1992). Ulemperne ved CVS er, at prøven skal tages om eller suppleres med AC i ca 1% af tilfældene (for lille prøvemængde, manglende vækst, tvivlsom karyotype herunder mosaicisme).
Sundhedssstyrelsens retningslinier for prænatal diagnostik fra 1994
Sundhedsstyrelsen anbefaler, at CVS og AC kun tilbydes kvinder med ³ 1% risiko for at få påvist en fosterkromosomsygdom ved en af disse metoder (Sundhedssyrelsen 1994). Dette svarer til ³ ½% risiko for at føde et barn med kromosomsygdom:
Indikation for CVS eller AC:
· Kvinder >35 år på konceptionstidspunktet
· Hvis der er født et barn med kromosomsygdom eller en af forældrene er bærer
· Hvis der er født et barn med en monogenetisk sygdom eller en af forældrene er bærer
· Hvis der findes en monogenetisk sygdom i den nære familie
Sundhedsstyrelsens anbefalinger, der er 5 år gamle, tillægger det således slet ikke betydning, at en gravids a priori risiko kan modificeres ved UL-bestemmelse af nakkefold evt. kombineret med biokemisk screening.
Sundhedsstyrelsen anbefaler, at personer, der udfører CVS, gør dette mindst 400 gange årligt. Arbejdsgruppen har ikke fundet belæg for denne anbefaling. WHO anbefaler da også kun, at CVS udføres på steder med speciel interesse herfor, som kan sikre, at kvaliteten er i orden. Arbejdsgruppen finder det dog rimeligt at anbefale, at der CVS proceduren ikke indføreres flere steder i Danmark end det er tilfældet i dag ved mindre geografiske forhold taler herfor.
CVS metode
På samtlige 11 CVS udtagnings-centre benyttes transabdominal CVS med dobbeltnål-tekniken (Smidt-Jensen og Hahnemann 1984). Metoden gennemføres under direkte ultralydvejledning. Nålene guides ved hjælp af et punkturstyr. I modsætning til visse steder i udlandet, hvor metoden praktiseres som en en-nåls punktur uden nålestyr. Fordelen ved nålestyrsmetoden er en mere præcise ultralydvejledning og en mulighed for et hurtigt indstik, som alt andet lige er mindre ubehageligt for kvinden. Ved en-nåls teknikken uden nålestyr er operatøren afhængig af et langsom indstik gennem huden indtil nålen kan identificeres på UL-skærmen. Fordelen ved dobbeltnål teknikken er at når først ledenålen - den yderste nål - er placeret ved trofoblasten kan aspirationen foretages så mange gange det er nødvendigt, uden at kvinden føler yderligere ubehag. Nålens bevægelse foretages uhindret gennem ledenålen - i modsætning til en-nåls metoden, hvor bevægelser med nålen straks påvirker det omkringliggende væv med smertereaktioner som konsekvens.
Transabdominal CVS kan foretages gennem hele graviditeten og giver mulighed for et hurtigt svar, hvis der påvises fostermisdannelser senere i graviditeten med henblik på fastlæggelse af graviditetsforløbet. Erfaringen har vist, at jo større villi er (jo længere henne i graviditeten) jo vanskeligere kan det være at udhente væv med de små nåle. Tilsvarende forekommer det lettere at aspirere væv tidligere i svangerskabet. I praksis foretages CVS ikke tidligere end mellem 9 og 10 fulde uger. CRL er 23 mm ved 9 uger. Da det spontane fostertab ved Down syndrom nærmer sig 50% ved en gestationsalder på 10 uger, og da fostertabet ved Turner samt de øvrige trisomier er endnu større, er det næppe rimeligt at udføre fosterdiagnostik ved lavere gestationsalder.
Som ledenål kan benyttes en nål med en ydre diameter på 1,2 mm. Lednålen har stilet. Det er vigtigt, at nålen er meget skarp for at reducere smertereaktionen og overflødiggøre lokalanæstetika. Almindeligvis benyttes nåle med et slib på 19 grader. I ledenåle passer aspirationsnåle med en ydre diameter på 0.8 – 0.9 mm. Der kan med fordel benyttes en specialfremstillet nål, som er skåret lige over, men slebet skarp, med den “højeste” del at skæret svarende til nålens yderside.
Trofoblasten aspireres op i nålen, som kan skylles med et heparin-holdigt dyrkningsmedium. Heparin anvendes for at forhindre, at blodet størkner i nålen under aspirationen. Skylning af nålene med heparin kan have betydning ved meget langvarige aspirationer. Der anvendes 10-20 mg villi til almindelig kromosomdiagnostik. 30-50 mg ved DNA-undersøgelser af monogene sygdomme. Placenta vejer ved 9 uger ca. 30 g.
Den gravide kan umiddelbart efter gå hjem. Den gravide er gjort opmærksom på, at der kan optræde lette menstrualtionslignende smerter. Vaginalblødning forekommer sjældent, men hun skal i givet fald holde sengen, indtil blødningen ophører. Hun skal iagttage samme forholdsregler, hvis der skulle komme vandafgang. Hun skal kontakte læge, hvis smerterne tager til, eller blødningen overstiger menstruationsstyrke. Vandafgang forekommer i 0.5% og 1,7% (p<0.001) efter CVS og AC. Pletblødning forekom hos 3.2% og 1.9%, blødning hos 4.7% og 1.2% og smerter hos 9.7% og 8.2% hos kvinder, der fik foretaget henholdsvis CVS og AC (Smidt-Jensen et al 1992).
AC metode
Ved AC i Danmark udhentes gennemsnitligt 15 ml. amnionvæske. Mængden af amnionvæske udgør gennemsnitligt 30 ml. i 10. gestationsuge og øges med ca. 20 ml. pr. uge til 14. uge. Fra dette tidspunkt øges fosterets synke- og miktionsfunktion væsentligt og fostervandsmængden fordobles frem til 18. uge. I 16. uge er der ca. 200 ml. amnionvæske.
AC gennemføres transabdominalt som CVS under direkte ultralydvejledning. CRL eller BPD og placentas lokalisation bestemmes. Huden desinficeres. Der anvendes 0.9 mm nål med stilet. Der gøres maximalt to indstik per session. Ellers ventes mindst een uge. Abortrisikoen øges med antallet af indstik efter 2. forsøg. Misfarvet (gammelblodigt) fostervand medfører en relativ risiko på 9.9 for efterfølgende abort. Der synes også at være øget abortrisiko, hvis maternel AFP før AC er forhøjet (relativ risiko 8.3) (Tabor et al. 1986). Nogle anbefaler, at de første 1-2 ml. fostervand bortkastes for at forhindre tilblanding af maternelle celler. Dette er næppe nødvendigt, hvis der anvendes nål med stilet. Vedrørende amniocentese via transplacentært indstik, har mange centre undgået dette efter Tabor et al. (1986), fandt dette associeret til spontan abort. Senere undersøgelser har dog ikke kunnet konfirmere denne risiko, tværtimod er der belæg for at transplacentært indstik beskytter mod sivning af fostervand efter prøven, en faktor som flere undersøgelser har vist i sig selv er associeret til efterfølgende abort (Giorlandino et al.1994, Johnson et al.1999). Det tilrådes derfor at foretage amniocentesen via den adgang som er lettest, uden hensyn til placentas placering, dog bør det undgåes at stikke tæt på navlesnorsinsertionen i placenta og randsinus, da blødningsrisikoen må anses for øget her.
Information og forholdsregler efter AC er som for CVS.
Amniocentesetidspunkt
AC før 14 fulde uger har vundet indpas efterhånden som dyrkningsteknikkerne er forbedrede. Der foreligger enkelte større undersøgelser af tidlig amniocentese. Formentlig øges risikoen for utilsigtet abort efter tidlig AC med faldende gestationsalder. Et randomiseret canadisk studie (CEMAT group 1998), der involverer 4374 graviditeter, viser signifikant flere totale fostertab (7,6%) i den tidlige amniocentesegruppe (11-13 uger), end i den sene (14-16 uger) amniocentesegruppe (5,9%). Yderligere påvistes en signifikant højere incidens af klumpfod (talipes equinovarus) og siven af fostervand efter den tidlige AC. Både en danske undersøgelse af tidlig AC (med filterteknik) og en engelsk gav mistanke om de samme fodmisdannelser (Sundberg et al.1997; Nicolaides et al. 1994).
Da gestationsalderen i ovennævnte studier fordeler sig tæt omkring 12 uger, bør amniocentese før 13 fulde uger ikke foretages, med mindre helt særlige forhold gør sig gældende, som anbefalet i en leder i The Lancet i 1998. Det skal endvidere understreges, at der endnu ikke foreligger resultater fra større randomiserede studier vedrørende risikoen forbundet med amniocentese foretaget mellem 13 og 16 uger (BPD = 32 mm = mindste BPD i Tabor et al. 1986 » 15 uger + 2 dage (Persson and Weldner 1986)), hvorfor amniocentese i disse uger kun bør tilbydes som led i randomiserede studier.
Komplikationer
Abort
Ved en hyppighed af alvorlig (kromosom)sygdom på 1.5% hos den gruppe, der i dag tilbydes invasiv diagnostik skal der foretages 6600 undersøgelser for at finde 100 syge fostre. Ved en metoderisiko på 1,0% vil der mistes 66 graviditeter, som skulle være fortsat. Ved vurderingen af en metodes risiko er det også vigtigt, at betænke kvindens situation. Hvori ligger fordelene og ulemperne set fra hendes synsvinkel. For den gravide er CVS attraktiv, da det vil yde hende en tidlig afklaring på hendes ængstelse for at få et sygt barn og indebærer, at hun undgår en 2. trimester prostaglandininduceret abort, hvis fosteret er sygt. Tidspunktet for tabet af et foster spiller også ind, idet perinatal død accepteres dårligere af den gravide end en tidlig “spontan” abort.
Flere undersøgelser peger på en betydelig overrisiko hvis CVS foretages gennem cervikal-kanalen (MRC working party on CVS 1991; Smidt-Jensen et al. 1992; Stemgel-Rutkowski 1993).
CVS foretaget transabdominalt indebærer den samme risiko for abort som amniocentese i 16. uge (1,0% (0,3 – 1,5%)). Abort som følge af prøvetagningen forekommer sandsynligvis i en periode på 1-3 uger efter prøven (CVS eller AC), men kan formentlig også forkomme senere. Den egentlig mekanisme ved abort efter CVS og AC kendes ikke. Mulige årsager kan være føto-maternel blødning med forstyrrelse af den føto-maternelle barriere. Blødning og hæmatomdannelse i placenta. Infektion. Fostervandafgang og dekompression af uterus.
Føto-maternel blødning
Føto-maternel (FMH) blødning forekommer ved invasive undersøgelser. Ved ca. 9. uge er den samlede mængde fosterblod 5 ml. Hos 18% (5% ved transcervikal CVS) der får udført transabdominal CVS forekommer en føtomaternel blødning større end 0.1 ml svarende til 34 kU/l AFP. Flere undersøgere har fundet en tydelig korrelation mellem AFP stigning ved CVS og mængden af udtaget væv. Flere undersøgelser godtgør en sammenhæng mellem AFP stigning og utilsigtet abort efter CVS.
Der foreligger én randomiseret undersøgelse (Smidt-Jensen et al., endnu ikke publiceret) af anti-D´s eventuelle beskyttende effekt ved CVS forårsaget blødning. Den viser, at 50 mikrogram anti-D til rhesus negative kvinder ikke reducerer hyppigheden af immunisering i den aktuelle graviditet. En anden dansk undersøgelse viste, at der ikke var øget risiko for rhesus immunisering efter amniocentese i 16. uge (Tabor et al. 1986).
Den kliniske betydning af en føtomaternel blødning er usikker. 0.1 ml fosterblod i den maternelle cirkulation kan forårsage immunisering. Indtil videre er der fortsat uklarhed vedrørende anti-D administration. I Danmark gives ikke rutinemæssig anti-D i forbindelse med invasive fosterundersøgelser, hvilket er i overensstemmelse med de retningslinier Sundhedsstyrelsen forventes at udsende i år 2001. Der er heller ikke tradition for at give repetitive doser af anti-D i den sidste del af graviditeten. Også dette er almindelig praksis i andre lande specielt i USA, som har væsentlig andre medico-legale aspekter at tage hensyn til.
Graviditetsforløb
Nyfødte
Der foreligger store mængder af data (Brambati et al. 1991; Rhoads et al. 1989; Smidt-Jensen et al. 1992), som viser, at der ikke forekommer flere tilfælde af placentaløsning, for tidlig fødsel, præeclampsi eller andre graviditetskomplikationer i graviditeter, hvor der er foretaget CVS eller amniocentese. Studier har dog fundet øget forekomst af neonatal RDS (2.1%) og pneumoni (2.5% ) hos børn, hvor moderen har fået foretaget AC i graviditeten (Tabor et al. 1986). Disse relativt høje tal er ikke genfundet i den canadiske CEMAT undersøgelse (1998), hvor man derimod har fundet lavere forekomster i den sene amniocentesegruppe.
Ekstremitets misdannelser
I begyndelsen af 90érne diskuteredes om der var en sammenhæng mellem CVS og ektremitetsmisdannelser. Det drejede sig om typen tværsnitsmisdannelser (LRD = limb reduction defects). Diskussionen initieres af to mindre centre, hvor der var ringe rutine og prøvetagning tidligt i svangerskabet. I tiden der er gået, har man ikke kunnet genfinde risikoen for disse misdannelser i relation til CVS. Det danske misdannelses register (nu Landspatientregisteret) registrerede ca. 40 tilfælde årlig af alle typer af ektremitetsmisdannelser (6,6/10.000). Der findes et WHO sponsoreret register i Philadelphia, som i juni 1998 kunne præsentere data fra 267.345 fødte børn, hvor der var foretaget CVS. Incidensen var 5,8/10.000 fødte børn. Blandt flere baggrudsmaterialer fremstår et materiale fra District of Columbia i Canada som det største og mest detaljerede, hvor 1.213.913 fødte børns misdannelser er registreret (Froster-Iskenius and Baird 1989). Ingen af disse børn fik foretages CVS i løbet af graviditeten. Incidencen af LRD var her 6,0/10.000 fødte børn. WHO materialet er også gjort op svarende til den graviditetsuge, hvor CVS blev foretaget. Hvor der ses en øgning af LRD ved CVS før 8 uge (4 tilfælde fra Milano) ses ingen sammenhæng med gestationsalderen. Konlusionen er, LRD kan forekomme i “clusters”, men når tallene bliver store nok, ses ingen sammenhæng mellem LRD og CVS (Froster-Iskenius og Jackson 1996; Kuliev et al. accepteret til publikation i Prenatal Diagnosis). Anbefalingerne fra WHO anbefaler ikke nogen speciel graviditetsuge for CVS, men blot at CVS bør foretages på centre med stor erfaring og rutine. Visse centre foretager meget tidlig CVS af kulturelle hensyn.
Man bør lægge mærke til, at under udviklingen af amniocentese metode, mistænkte flere undersøgere en sammenhæng med visse ortopædiske misdannelser og amniocentese. “The eksperimental amniocentesis syndrome” kunne reproduceres både hos rotter og mus. Også dengang diskuteredes et misdannelsesbillede som ligner LRD.
Cytogenetik
En ulempe ved CVS er en større forekomst af mosaicisme, end det ses ved amniocentese. De faktiske procenter varierer mellem de cytogenetiske laboratorier, men kan være op til 1,3% for CVS (de fleste steder dog væsentligt lavere) sammenlignet med 0,25 ved dyrkning af amniocytter. Ved CVS er der væsentlig forskel på om karyotypen er baseret på direkte analyse/korttidsdyrkning eller langtidskultur - ved amniocentese er der forskel på om der anvendes in situ eller flask teknik ved dyrkning. Problemet er ikke af væsentlig omfang og kan afhjælpes ved at tilbyde en supplerende AC.
Visse cytogenetiske problemstillinger vil være af væsentlig betydning for at be- eller afkræfte gennem en efterfølgende AC. Ved mosaik-karyotype bør der altid rådføres med genetiker inden stillingtagen til evt. supplerende amniocentese, idet indikationen afhænger af analysemetode og karyotype (Smidt-Jensen et al. 1993, Hahnemann, Vejerslev 1997). Strukturelle kromosomafvigelser, og translokationer, som påvises i trofoblastvæv repræsenterer hyppigere selve fosteret end numeriske abnormiteter.
Perforation
Med nye ultralydmaskiner med elektroniske punkturlinier og tilkoblet nålestyr må det betragtes som en kunstfejl, hvis der forekommer direkte nålelæsioner af fosteret. På samme måde er det unødvendigt at perforere tarme eller urinblære, da disse organer fremtræder tydeligt på et godt ultralydudstyr. Ligger disse organer i vejen for et frit indstik anbefales at kvinden går en tur på en time eller kommer igen en anden dag.
Gemelli
CVS og AC ved gemelli foregår efter samme indikation som ved singleton graviditeter og med samme teknik. Der udføres punktur af hver enkelt placenta eller fostersæk. Der kan dog ofte aspireres fra først den ene fostersæk og derefter fra den anden gennem skillevæggen. Der benyttes to sprøjter, og 1-2 ml fostervand fra den anden fostersæk bortkastes (Jeanty et al. 1990). Der foreligger ingen sammenligninger af abortraterne ved disse to metoder. Der har været teoretiske overvejelser om øget risiko for amnionbåndsyndrom og kontaminering mellem fostersækkene. Ved gemelli AC er det vigtigt, at notere fostrenes indbyrdes relation, skillevæg og placenta/placentae, for at kunne identificere et eventuelt sygt foster, hvis der skal foretages selektivt føticidium.
Risiko for abort efter gemelli AC i 16. uge er sammenlignelig med risikoen for AC i singleton graviditeter. Nogle undersøgelser viser, at risikoen formentlig er lidt højere end 1 % Ulempen ved gemelli AC er det sene resultat. Skal der foretages selektivt føticidium i 18.-20. uge er risikoen for abort af begge fostre ca.15% (Evans et al. 1994).
Risiko for abort af begge fostre efter gemelli CVS er formentlig også lidt forøget (måske til 1½%). Ved gemelli CVS kan det være svært at sikre sig repræsentative materialer fra begge placentae (hos ca. 5% er der usikkerhed, om der materiale fra begge placentae). En særlig fordel ved gemelli CVS ved 9-10 fulde uger er, at selektivt føticidium udført før 16. uge indebærer en risiko for tab af begge fostre på 5% (Wapner et al. 1993).
I tilfælde af prænatal diagnostik ved gemelli må rådgivningen af forældrene tage hensyn til den diagnostiske sikkerhed ved metoden i relation til risikoen for at der skal gennemføres selektiv føticidium. Er der stor risiko for fostersygdom kommer CVS på tale. Ved mindre risiko er gemelli AC formentlig at foretrække (Brock et al. 1992; Pruggmayer et al. 1992; Evans et al. 1994; Pandya et al. 1995; Sebire et al. 1996a; Sebire et al 1996b).
Prænatal diagnostik i fremtiden
Som supplement til konventionel fosterkromosom diagnostik findes kromosom specifikke DNA prober og FISH (fluoroscent in situ hybridisation) (Zheng et al. 1992; Yu et al. 1990; Klinger et al. 1990; Strovel et al. 1992). Som ved en direkte analyse af chorion villus væv kan resultatet af denne analyse foreligge indenfor 24 timer. Men da DNA proberne retter sig mod specifikke kromosomer (21, 18, 13, X og Y) kan man med denne teknik kun identificere 73% af abnormiteterne og metoden bør ikke stå alene (Ward et al. 1993).
Der er en stigende interesse for at screene gravide med lav risiko med forskellige markører i blodet og ved UL-skanning af fosteret. Ved analyser af graviditesassocierede proteiner i moderens blod som AFP, HCG, østriol, PAPP-A, inhibin med moderens alder, gestationslængde og eventuel en fortykket nakkefold hos fosteret, vil der kunne udpeges en gruppe af kvinder, som bærer på mere end 70% af de syge fostre.
Hvis igangværende undersøgelser af nakkefoldmåling bekræfter formodningen om denne metodes validitet, må man forvente risikovurderingen baseret alene på moderens alder for obsolet.
Hvis det lykkes at isolere og analysere (eventuelt efter celledyrkning) de kerneholdige føtale blodceller eller små trofoblastelementer, der cirkulerer i det maternelle blodsystem vil det revolutionere prænatal diagnostik. Allerede fra tidligt i 1. trimester er det muligt at påvise små mængder af celler fra den føtale enhed og præliminære resultater indikerer, at de kan isoleres. Et væsentligt problem er det sparsomme antal celler og om de er repræsentative for fosteret som helhed.
 |
GUIDELINES
Indikationer for CVS eller AC:
Den gravide skal tilbydes CVS/AC, hvis risikoen for at føde et barn med svær sygdom, der kan diagnosticeres ved CVS/AC, er større end eller lig med den, der gælder for en 35 årig uden specielle risici. Gravide på 35 år har en Downrisiko på ca 1:400 ved fødslen. Hertil kommer en tilsvarende risiko for andre kromosomabnormiteter.
Risikovurdering kan foretages alene på grundlag af den gravides alder og anamnese, således som det fremgår af Sundhedsstyrelsens 5 år gamle anbefalinger (I):
· Kvinder >35 år på konceptionstidspunktet
· Hvis der er født et barn med kromosomsygdom eller en af forældrene er bærer
· Hvis der er født et barn med en monogenetisk sygdom eller en af forældrene er bærer
· Hvis der findes en monogenetisk sygdom i den nære familie
Risikovurderingen kan imidlertid forfines ved hjælp af UL-diagnostik og/eller serumscreening (II)
Gravide, der opfylder kriterierne herfor, og som ønsker CVS/AC, bør tvangfrit kunne vælge mellem de to metoder.
Risici
Risikoen for abort som følge af prøvetagningen er 1,0 (0,3 - 1,5%) % både for CVS og AC (II). Abort som følge af prøvetagningen forekommer sandsynligvis i en periode på 1-3 uger efter prøven (CVS eller AC), men kan også forkomme senere.
Transplacentært indstik synes at beskytte mod sivning af fostervand efter prøven. Det tilrådes derfor at foretage amniocentesen via den adgang som er lettest, uden hensyn til placentas placering,
Risikoen for "limb reduction defects" er ikke forhøjet ved tidlig CVS (II).
Risikoen for abruptio placentae, præmaturitet, præeclampsi eller andre graviditetskomplikationer er ikke forhøjet efter CVS/AC (II)
Risikoen for forbigående vandafgang er efter AC 1,7-2,8%, og efter CVS 0,5% (I).
Der er ikke erfaring for at indlæggelse og antibiotika efter vandafgang grundet prøven bedrer tilstanden (III).
Organisation
Uddannelse af personale og vedligeholdelse af færdighederne i CVS og AC skal varetages på et højt fagligt niveau, som imidlertid ikke forudsætter, at den enkelte person udfører et defineret antal indgreb per år. Dog må det frarådes, at der oprettes flere CVS-udtagningssteder, end det er tilfældet i dag (III). Dog kan geografiske forhold udgøre en undtagelse herfor.
Det enkelte udtagningssted bør offentliggøre kvalitetsindikatorerne årligt (III).
Hygiejne
Der skal sikres en god hygiejnisk standard (III), hvilket bl.a. indebærer:
1. Abdomen sprittes af med Klorhexidinsprit eller jodsprit.
2. Der scannes gennem sterilt medium (gel eller sprit)
3. Transduceren afsprittes mellem hver CVS/AC, ved mindre der anvendes overtræk.
4. Punkturstyret vaskes og lægges i sprit 5-20 min eller steriliseres mellem hver CVS/AC
5. Der anvendes sterile handsker
6. Tarm og blære må ikke perforeres ved CVS/AC.
CVS procedure
1. Transcervikal adgang anvendes ikke.
2. Der er ikke en absolut nedre CRL- eller gestationsaldergrænse for CVS, men grundet det spontane fostertab forekommer en nedre grænse på 10 uger rimelig (II).
3. Der anvendes UL-apparatur med nålestyr og elektronisk punkturlinie (III).
4. Ved dobbeltnålteknik bør den ydre ledenål være meget skarp med en ydre diameter på ca 1,2 mm og med et slib på ca 19 grader (Gallinis CVS sæt anses for et af de bedste).
5. Ved dobbeltnålteknik anbefales det at anvende en indre prøvetagningsnål, som er skåret lige over, men slebet skarp, med den "højeste del af skæret svarende til nålens yderside (III).
6. Der er næppe grund til at skylle prøvetagningsnålen i heparinholdigt dyrkningsmedium før aspirationen (II).
7. Der udhentes mindst 10 mg væv (II).
8. Den gravide kan gå direkte hjem efter CVS, men hun tilrådes at hvile, hvis hun har smerter (III).
9. Rh-negative gravide skal ikke have anti-D immunoglobulin efter CVS (II).
AC-procedurer:
1. AC bør ikke foretages ved gestationsalder under 15 uger + 2 dage (BPD < ca 32 mm) (II).
2. Der anvendes UL-apparatur med nålestyr og elektronisk punkturlinie (III).
3. Der anvendes en meget skarp ca 0,9 mm tyk kanyle.
4. Der gøres maximalt 2 indstik. Hvis det er nødvendigt med yderligere indstik ventes mindst een uge (II).
5. Enten anvendes stilet eller også bortkastes de første 1-2 ml fostervand (nedsat risiko for maternel kontamination)(III).
6. Der udhentes ca 15 ml fostervand.
7. Nål og sprøjte kan adskilles inden nålen fjernes efter endt aspiration (nedsat risiko for maternel kontamination)
8. Fostervandets farve noteres.
9. Den gravide kan gå direkte hjem efter AC, men hun tilrådes at hvile, hvis hun har smerter (III).
10. AC foretages gennem den adgang, der er lettest, uden hensyn til placentas placering, dog bør det undgås at stikke tæt på navlesnorsinsertionen i placenta og randsinus, grundet blødningsrisiko (III).
11. Rh-negative gravide skal ikke have anti-D immunoglobulin efter AC (II).
Gemelli:
1. Abortrisikoen ved AC/CVS er ca 1½ % (II)
2. Risikoen for total abort ved fosterreduktion er 5 – 10% uafhængigt af gestationsalderen, Evans et al 1999 (II)
3. Det er en forudsætning, at usikkerheden om, hvorvidt de to prøver repræsenterer hvert sit foster, er væsentligt mindre en risikoen for abnormt analyseresultat. Man bør derfor afstå fra karyotype ved gemelli, hvis der er det mindste usikkerhed om begge fostre er repræsenterede (I).
4. Man noterer sig omhyggeligt fostrenes indbyrdes relation (op/ned, for/bag, højre/venstre) for fostersække, placentae og skillevæg.
5. Normalt anvendes 2 indstik, men eet indstik kan være hensigtsmæssigt (II).
Kvalitetsindikatorer:
1. Antal og hyppighed af uønsket abort inden 6 uger efter CVS/AC.
2. Antal og hyppighed af mislykkede AC/CVS (d.v.s. nålen har perforeret moderens hud).
3. Hyppigheden af prøvetagning, hvor der anvendes mere end et indstik
4. Antal og hyppighed af CVS med under 10 mg væv.
5. Gennemsnitlig svartid (antal dage fra prøveudtagning til brev til pt afsendes).
6. Antal dyrkningsfejl
Svar, hvis der opnås < 10 mg væv ved CVS
1. Hvis karyotypen er 46XX er det op til den person, der har taget prøven, at vurdere om der skal tages forbehold for maternel kontamination.
2. Hvis karyotypen er forskellig fra moderens tages ingen forbehold.
|
VURDERINGER
Området er præget af en lang række publikationer, hvoraf kun en meget lille del giver grundlag for evidensbaseret medicin. Vi har i guidelines forsøgt at evidensgradere de enkelte udsagn på en skala fra I til III.
|
Referencer
Brambati B, TerzianE and Tognoni G. Randomised clinical trial of transabdominal versus transcervical chorionic villus sampling methods. Prenat.Diagn. 11:285‑293, 1991
Brock DJ, Rodeck CH, Ferguson-smith MA. Prenatal Diagnosis and Screening. 1992
CEMAT Group: Randomised trial to assess safety and fetal outcome of early and midtrimester amniocentesis. Lancet. 351: 242-47, 1998
Dansk Cytogenetisk Centralregister, Cytogenetisk Laboratorium and Psykiatrisk hospital i Århus. Prænatale undersøgelser i Danmark 1992, 1992
Evans MI, Goldberg JD, Horenstein J, et al. Selective termination for structural, chromosomal, and mendelian anomalies: international experience [In Process Citation]. Am J Obstet Gynecol 1999; 181: 893-897.
Froster‑Iskenius UG and Baird P. Limb reduction defects in over one million consecutive livebirths. Teratology 39:127‑135, 1989.
Froster UG, Jackson L. Limb defects and chorionic villus sampling: results from an international registry, 1992-94. Lancet. 347:489-94, 1996
Giorlandino C, Morbili L, Bilancioni E, D'Alessio P, Carcioppolo O, Gentili P, Vizzone A (1994) Transplacental amniocentesis: Is it really a high-risk procedure? Prenat Diagn 14, 803-806.
Hahnemann JM, Vejerslev LO. Accuracy of cytogenetic findings on chorionic villus sampling (CVS) - Diagnostic consequences of CVS mosaicism and non-mosaic discrepancy in centres contributing to EUCROMIC 1986-1992. Prenat Diagn 1997; 17:801-820.
Hahnemann JM, Vejerslev LO. European Collaborative Research on Mosaicism in CVS (EUCROMIC): Fetal and extrafetal cell lineages in 192 gestations with CVS mosaicism involving single autosomal trisomy. Am J Med Genet 1997;70:179-187.
Holzgreve W, Tercanli S, Schneider PG, Miny P. Prenatal karyotyping: when, how and whom? Ultrasound Obstet Gynecol 1992;2:64-9.
Jeanty p, Shah D, Roussis P. Single needle insertion in twin amniocentesis. J Ultrasound Med. 9:511-7, 1990
Johnson JM, Wilson RD, Singer J, Winsor E, Harmen C, Armson BA, Benzie R, Dansereau J, Ho MF, Mohide P, Natale R, Okun N (1999) Technical Factors in Early Amniocentesis Predict Adverse Outcome. Results of the Canadian Early (EA) versus Midtrimester (MA) Amniocentesis Trial Prenat Diagn 19, 732-738
Klinger, K.W., Dakowski, W., Leverone, B., et al. Prenatal detection of aneuploidy of 21, 18, 13, X or Y by interphase in situ hybridization. Am.J.Hum.Genet. Suppl 47:A224, 1990.(Abstract)
Kuliev et al. Prenatal diagnosis 1999
Lundsteen C, Vejerslev LO. Prenatal diagnosis in Denmark. Eur J Hum Genet. 5 Suppl 1:14-21, 1997
Mackenzie WE and Wyldes MP. The rise and fall of early amniocentesis. Br J Obstet Gynaecol. 105:1242-3, 1998
MRC working party on the evaluation of chorionic villus sampling. Medical Research Counsil European trial of chorion villus sampling. Lancet 337:1491‑1499, 1991.
Nicolaides KH, Brizot M, Patel F, Snijders R. Comparison of chorionic villus sampling and amniocentesis for fetal karyotyping at 10-13 weeks’ gestation. Lancet. 344:435-39, 1994
Pandya PP, Hilbert F, Snijders RJM, Nicolaides KH. Nuchal tranlucency thickness and crown-rump legth in twin pregnancies with chromosomally abnormal fetuses. J Ultrasound Med . 14:565-68, 1995
Persson PH and Weldner BM. Normal range growth curves for fetal biparietal diameter, occipito frontal diameter, mean abdominal diameters and femur length. Acta Obstet Gynecol Scand. 65;7:759-61, 1986
Pruggmayer MRK, Jahoda MGJ, Van der Pol JG, Baumann P, Holzgreve W, Karkut G, Lettau R et al. Genetic amniocentesis in twin pregnancies: results of a multicenter study of 529 cases. Ultrasound Obstst Gynecol: 2:6-10, 1992
Rhoads GG, Jackson LG, Schlesselman SA et al. The safety and efficacy of chorionic villus sampling for early prenatal diagnosis of cytogenetic abnormalities. N.Engl.J.Med. 320:609‑617, 1989.
Sebire NJ, Noble PL, Psarra A, Papapanagiotou G, Nicolaides KH. Fetal karyotyping in twin pregnancies: selection of technique by measurement of nuchal tranlucency. Br J Obstet Gynaecol . 103:887-90, 1996a.
Sebire NJ, Snijders RJM, Hughes H, Sepulveda W, Nicolaides KH. Screening for trisomi 21 in twin pregnancies by maternal age and fetal nuchal tranlucency thickness at 10-14 weeks of gestation. Br J Obstet Gynaecol. 103:999-1003,1996b.
Smidt‑Jensen, S. and Hahnemann, N. Transabdominal fine needle biopsy from chorionic villi in the first trimester. Prenat.Diagn. 4:163‑169, 1984.
Smidt‑Jensen S, Permin M, Philip J, et al. Randomised comparison of amniocentesis and transabdominal and transcervical chorionic villus sampling. Lancet 340:1237‑1244, 1992.
Smidt‑Jensen S, Lind A‑M., Permin M, Zachary JM, Lundsteen C. and Philip J. Cytogenetic analysis of 2928 CVS and 1075 amniocenteses from randomised studies. Prenat.Diagn. 13:723‑740, 1993.
Stengel‑Rutkowski, S. Prenatal diagnostic on chorionic villi. Final report on the documentation of the investigation within the collaborative study in the Federal Republic of Germany 1985‑1991, München: Kinderzentrum München, 1993.
Strovel JW, Lee KD, Punzalan C and Schwartz S. Prenatal diagnosis by direct analysis of uncultured amniotic fluid and chorionic villus cells using interphase fluoroscence in situ hybridization (FISH). Am.J.Hum.Genet. Suppl 52:A12, 1992. (Abstract)
Sundberg K, Bang J, Smidt-Jensen S, et al. Randomised study of risk of fetal loss to early amniocentesis versus chorionic villus sampling. Lancet. 350: 697-703, 1997
Sundhedsstyrelsens retningslinier for prænatal diagnostik. Komiteen for Sundhedsoplysning. 1994
Tabor A, Philip J, Madsen M, Bang J, Obel EB, Nørgaard-Pedersen B. Randomised contoled trial of genetic amniocentesis in 4606 low-risk women. Lancet 1986; i: 1287-93.
Therkelsen AJ, Jensen PKA, Hertz JM, Smidt‑Jensen S and Hahnemann N. Prenatal diagnosis after transabdominal chorionic villus sampling in the first trimester. Prenat.Diagn. 8:19‑31, 1988.
Wapner RJ, Johnson A, Davis G, Urban A, Morgan P and Jackson. Prenatal diagnosis in twin gestations: a comparison between second- trimester amniocentesis and first-trimester chorionic villus sampling. Obstet Gynecol. 82;1:49-56, 1993
Ward BE, Gersen SL, Carelli MP et al. Rapid prenatal diagnosis of chromosomal aneuploidies by fluorescence in situ hybridization: clinical experience with 4,500 specimens. Am.J.Hum.Genet. 52:854‑865, 1993.
Yu LC, Bryndorf T, Christensen B et al. Enumeration of specific chromosomes in uncultured fetal cells using fluoroscence in situ hybridization (FISH). Am.J.Hum.Genet. Suppl 47:A287, 1990. (Abstract)
Zheng YL, Ferguson Smith MA, Warner JP, Ferguson Smith ME, Sargent CA and Carter NP. Analysis of chromosome 21 copy number in uncultured amniocytes by fluorescence in situ hybridization using a cosmid contig. Prenat.Diagn. 12:931‑943, 1992